Номер части:
Журнал

Диагностические критерии иммунного и цитокинового статусов на местно-распространенных стадиях аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки



Науки и перечень статей вошедших в журнал:
Авторы:
DOI:


Колоректальный рак занимает одно из лидирующих мест в структуре онкологической заболеваемости и смертности как в России, так и в западных странах. [6, с. 190]

По данным изученной нами литературы, несмотря на постоянное совершенствование методов оперативного вмешательства, полихимиотерапии, заболеваемость колоректальным раком за последние 50 лет в России (с 1960 по 2010 г.) возросла в 7 раз [1, с. 55] В связи с вышеуказанным,  проблемы патогенеза и патогенетического обоснования новых объективных диагностических критериев стадийности распространения колоректального рака, в частности, аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки, а также оценки эффективности терапии заболевания остаются актуальными до настоящего момента.

К настоящему моменту достигнуты большие успехи в области изучения генетически обусловленных факторов развития онкопатологии. Одной из общепризнанных концепций канцерогенеза является активация протоонкогенов, подавление супрессирующей функции антионкогенов и выключение функциональной активности генов апоптоза в клетках различной морфофункциональной организации [5, с. 99].

В то же время отсутствуют данные литературы относительно характера, механизмов и особенностей системного действия неоплазий различных локализаций на организм. Так, остаются практически не изученными закономерности системных паранеопластических расстройств при раке ободочной кишки, в частности, аденокарциноме её восходящего отдела, что не используется в практической онкологии для оценки системного действия опухоли на организм на различных стадиях распространения опухолевого процесса.

В настоящее время является общепринятой TNM классификация развития злокачественных опухолей, отражающая размер, степень инвазии опухоли, заинтересованность регионарных лимфоузлов, наличие или отсутствие отдаленных метастазов [7, с. 304]. Несмотря на тот факт, что указанная классификация имеет высокую практическую значимость в диагностике стадийности распространения злокачественных новообразований, следует отметить определенный консерватизм принципов оценки опухолевого процесса, согласно TNM классификации, не позволяющий обнаружить характер системных, функциональных и метаболических сдвигов, сопутствующих той или иной стадии распространения опухолевого процесса.

Известно, что малигнизация клетки еще не означает развития онкологического заболевания. Малигнизированные клетки подвергаются элиминации при участии специфических механизмов защиты и неспецифических механизмов резистенции, динамические изменения которых не изучены на различных стадиях аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки. В то же время очевидно, что недостаточность указанных механизмов противоопухолевой защиты может быть обусловлена особенностями системного действия опухоли на организм, в частности, расстройствами гормонального, цитокинового, иммунного статусов.

Установление закономерностей системных паранеопластических расстройств на местно-распространенных стадиях злокачественных новообразований, в частности, аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки позволит не только значительно расширить современные представления о механизмах канцерогенеза, но и дополнит диагностические критерии системного действия опухоли на организм.

Цель. Установить закономерности системных паранеопластических расстройств на местно-распространенных стадиях развития аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки на основе закономерностей изменения показателей иммунного и цитокинового статусов, а также сформулировать новые диагностические критерии системного действия опухоли на организм при указанных стадиях заболевания.

Материал и методы исследования

В соответствии с поставленной целью проведена комплексная оценка метаболического и иммунного статусов у 26 онкологических больных с местно-распространенными (T3-4(а,в) N0M0, T3–4(а,в)N1-2M0) стадиями аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки.

Все обследуемые пациенты пребывали на стационарном лечении в клинике хирургии и онкологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Саратовского ГМУ им. В.И.Разумовского Минздрава России (на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Саратов II» ОАО «РЖД» в период с 2010 по 2014 гг.

Верификация диагноза производилась на основе традиционного комплекса клинико-лабораторного обследования онкологических больных, включающего: ирригоскопию, колоноскопию, ультразвуковое исследование брюшной полости, цитологическое и гистологическое исследования.

Группы исключения составили пациенты с сопутствующими или предшествующими онкологическими и аллергическими заболеваниями, эндокринопатиями, декомпенсированными формами висцеральной патологии.

 У наблюдаемого контингента больных раком восходящего отдела ободочной кишки оценка субпопуляционного состава лимфоцитов (CD3, CD4, CD8-Т-лимфоциты, CD19-В-лимфоциты, CD16-лимфоциты) периферической крови проводилась методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител производства «Медбиоспектр» (Москва).  Исследование в крови иммуноглобулинов классов G, A, M проведено методом радиальной иммунодиффузии. Клеточный состав периферической крови оценивали на аппарате «Sysmex- K1000» и с помощью световой микроскопии.

Содержание цитокинов в сыворотке крови пациентов определяли однократно в момент поступления в стационар на иммуноферментном анализаторе «СтатФакс» (Москва), с использованием иммуно- ферментных тест систем, основанных на «сэндвич» — варианте твердофазного иммуноферментного анализа («Вектор-Бест», Новосибирск) в соответствии с инструкцией фирмы производителя ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург).

Математическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica for Windows (версия 6.0) с помощью общепринятых методов статистического анализа, позволивших определить критерии достоверности Стьюдента, расчет средней арифметической. Достоверными считали различия при Р <0,05, Р< 0,01, Р< 0,001.

Результаты:

Как показали результаты исследований, развитие местно-распространенных стадий аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки проявлялось повышением общего содержания лейкоцитов периферической крови в сочетании с лимфопенией, моноцитопенией, ускорением СОЭ (табл. 1).

 При этом, имело место изменение субпопуляционного состава лимфоцитов, проявляющееся снижением уровня в крови CD3, CD4, CD8, CD16. Одновременно обнаружено и падение уровня CD19 В-лимфоцитов, что приводило к снижению иммуноглобулинов G, A, M.

Как оказалось, развитие аденокарциномы ободочной кишки сочеталось усилением индуцибельного синтеза таких провоспалительных цитокинов как IL-1 и TNF альфа.

 Касаясь биологической значимости обнаруженного нами дисбаланса субпопуляционного состава лимфоцитов следует отметить, что снижение уровня CD3 и CD4 свидетельствует о снижении хелперной активности Т-лимфоцитов, в то время как падение CD8— является одним из факторов снижения киллерной активности Т-системы лимфоцитов против трансформированных клеток, несущих чужеродную генетическую информацию. Обращает на себя внимание факт одновременного снижения CD16 и уровня Ig G, что безусловно свидетельствует об угнетении антителозависимой цитотоксичности натуральных киллеров.

Усиление индуцибельного синтеза Il-1 и TNF альфа безусловно не отражает специфического развития онкопатологии, однако в значительной мере может быть использовано в качестве в качестве динамических критериев стимуляции лимфоидной и моноцитарно-макрофагальной систем под влиянием антигенов, экспрессируемых на мембранах малигнизированных клеток.

Резюмируя выше сказанное следует заключить, что развитие стадий промоции и опухолевой прогрессии при аденокарциноме восходящего отдела ободочной кишки сочетается с недостаточностью механизмов элиминации малигнизированных клеток, обеспечиваемых за счет макрофагальной реакции и антителозависимого цитолиза при участии NK-клеток [4].

Таблица 1

Показатели клеточного состава периферической крови у больных аденокарциномой восходящего отдела ободочной кишки кишки на местно-распространенных стадиях развития неоплазии (T3-4(а,в) N0M0, T3–4(а,в)N1-2M0)

Изучаемые показатели

Контрольная группа

Аденокарцинома восходящего отдела ободочной кишки (T3-4(а,в) N0M0, T3–4(а,в)N1-2M0)

n M+m n M+m P
Общее число лейкоцитов (*109/л) 25 6,3±0,17 26 14,6±0,61 Р<0,001

 

Абсолютное число лимфоцитов (*109/л) 25 2,2±0,09 26 0,8±0,02 Р<0,001

 

Содержание

лимфоцитов (%)

25 30,1±1,31 26 18,9±0,81 Р<0,001

 

СОЭ (мм/ч) 25 9,3±0,21 26 28,2±1,11 Р<0,001

Примечание

Р — рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля

Известно, что CD8–Т-лимфоциты обеспечивают лизис клеток, несущих чужеродную информацию, развитие «киллерного» удара, коллоидно-осмотического шока, а также продукцию лимфокинов – медиаторов клеточной гиперчувствительности [2, с.56]. Следовательно, при аденокарциноме восходящего отдела ободочной кишки в условиях недостатка CD8–Т-лимфоцитов подавляются указанные механизмы антицеллюлярной защиты организма от малигнизированных клеток. Дефицит CD4–Т-лимфоцитов на местно-распространенных стадиях аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки сопровождается нарушением вовлечения в иммунный процесс В-системы лимфоцитов, что проявлялось в уменьшении субпопуляции CD19 – клеток, а также уровня иммуноглобулинов классов G, A, M в крови (табл. 3).

 

  Таблица 2

Показатели содержания в крови отдельных субпопуляций лимфоцитов у больных с аденокарциномой восходящего отдела ободочной на местно-распространенных стадиях развития неоплазии (T3-4(а,в) N0M0, T3–4(а,в)N1-2M0)

Изучаемые показатели Контрольная группа Аденокарцинома восходящего отдела ободочной кишки (T3-4(а,в) N0M0, T3–4(а,в)N1-2M0)
n M±m N M±m P
CD3 (%) 25 62,8±3,03 26 32,4±1,52 Р<0,001
CD4 (%) 25 41,4±1,88 26 17,1±0,55 Р<0,001
CD8 (%) 25 21,4±0,71 26 15,3±0,46 Р<0,001
CD4/CD8 25 1,93±0,061 26 1,12±0,028 Р<0,001
CD16 (%) 25 16,8±0,41 26 10,7±0,27 Р<0,001
CD19 (%) 25 21,2±0,86 26 17,6±0,58 Р<0,05

Примечание

Р — рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля

Относительно обнаруженного нами возрастания уровня IL-1 в крови, следует отметить, что указанный цитокин обладает способностью активизировать Т-клеточный ответ на антигены, индуцирует пролиферацию CD4 лимфоцитов, рост и дифференцировку В-клеток, усиливает продукцию IL-2 и колониестимулирующих факторов, инициирует процессы гемопоэза на уровне стволовых клеток. Однако биологческие эффекты IL-1 крайне противоречивы. Доказано, что указанный цитокин обладает протоонкогенным действием за счет подавления экспрессии на малигнизированных клетках -МНС II и тем самым препятствует развитию феномена «двойного» распознавания малигнизированных клеток CD4 Т-хелперами.

 

 

Таблица 3

Показатели уровня иммуноглобулинов G A M в крови у больных c    аденокарциномой восходящего отдела ободочной кишки на местно-распространенных стадиях развития неоплазии (T3-4(а,в) N0M0, T3–4(а,в)N1-2M0)

Изучаемые показатели

Контрольная группа

Аденокарцинома восходящего отдела ободочной кишки (T3-4(а,в) N0M0, T3–4(а,в)N1-2M0)

n M±m n M±m P
IgG (г/л) 25 14,43±0,58 26 13,15±0,17 Р<0,05
IgA (г/л) 25 3,32±0,064 26 2,72±0,034 Р<0,05
IgM (г/л) 25 1,81±0,084 26 1,56±0,069 Р<0,05

Таблица 4

Показатели содержания интерлейкинов в крови у больных

аденокарциномой восходящего отдела ободочной кишки на местно-распространенных стадиях развития неоплазии (T3-4(а,в) N0M0, T3–4(а,в)N1-2M0)

Изучаемые показатели

Контрольная группа

Аденокарцинома восходящего отдела ободочной кишки

(T3-4(а,в) N0M0, T3–4(а,в)N1-2M0)

n M±m n M±m P
IL-1

(пг/мл)

25 17,2±0,73 26 22,7±1,02 Р<0,001
TNF-α (пг/мл) 25 10,6±0,41 26 16,8±0,71 Р<0,001

Примечание

Р — рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля

В соответствии с изученной нами литературой, следует отметить, что TNF-α – это группа провоспалительных цитокинов, объединённых в семейство фактора некроза опухоли, способных усиливать продукцию IL-1, IL-6, а также аутокринно индуцировать продукцию TNF-α и активировать антителообразование В-лимфоцитами. В то же время TNF-α-обладает высокой цитотоксичностью, вызывая геморрагический некроз опухоли. [3, с. 10].

Выводы:

  • Одним из патогенетических факторов развития местно-распространенной формы аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки является недостаточность клеточного иммунитета, проявляющееся в виде моноцитопении, снижения уровня CD3,4 Т-лимфоцитов, CD8 Т- киллеров а также NK-клеток – CD16 лимфоцитов.
  • Недостаточность клеточного звена иммунитета обнаруживает параллелизм с В-системой, на что указывает снижение уровня CD16 В-лимфоцитов и Ig G, A, M.
  • Одной из закономерностей системного действия аденокарциномы восходящего отдела на организм является усиление индуцибельного синтеза

Il-1 и ТNF-альфа, обладающих локальным и системным прото- и антионкогенным действием.

Список литературы:

  • Александров В.Б. Рак прямой кишки.- М., 2006
  • Белоусова Е.А. Воспалительные заболевания толстой кишки как предраковые заболевания // Рос. журн. гастроэнтерол. гнпатол. Колопроктол.- 2002.- Т. 12, №4.- С. 56-62.
  • Гарькавцева Р.Ф., Белов Н.Ф. Генетические аспекты рака толстой кишки // Новое в терапии колоректального рака/ Под ред. Н.И. Переводчиковой.- М., 2001.- С. 10-16.
  • Канцерогенез: патофизиологические и клинические аспекты / Под общей ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой, В.Ю. Барсукова.- Саратов: Изд-во: СГМУ, 2011, 600 с.
  • Копнин, Б.П. Современные представления о механизмах злокачественного роста / Б.П. Копнин // Материалы онкологического конгреса. – М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2006-С. 99-102
  • Состояние онкологической помощи населению России в 2008 г. / Под ред. В. И. Чиссова, В.В Старинского, Г.В. Петровой. — М., 2009.-190 с.
  • TNM: Классификация злокачественных опухолей/ Под ред. Л.Х. Собина и др.; пер. с англ. И научн. Ред. А.И. Щёголев, Е.А. Дубова, К.А. Павлов. – М.: Логосфера, 2011.-304 с.
    Диагностические критерии иммунного и цитокинового статусов на местно-распространенных стадиях аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки
    Written by: Агабеков Альберт Икрамбекович, Чеснокова Нина Павловна, Барсуков Владислав Юрьевич
    Published by: БАСАРАНОВИЧ ЕКАТЕРИНА
    Date Published: 04/25/2017
    Edition: ЕВРАЗИЙСКИЙ СОЮЗ УЧЕНЫХ_ 28.03.2015_03(12)
    Available in: Ebook
Записи созданы 6767

Похожие записи

Начните вводить, то что вы ищите выше и нажмите кнопку Enter для поиска. Нажмите кнопку ESC для отмены.

Вернуться наверх