АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ  АКТИВНОСТЬ  ПРОИЗВОДНЫХ   ТЕТРАГИДРОПИРИДО[2,1-b][1,3,5]ТИАДИАЗИНА

Боль в настоящее время остается серьезной клинической проблемой, требующей значительных усилий по улучшению качества и эффективности ее терапии. Боль является основным симптомом, вынуждающим людей обращаться за медицинской помощью. Распространенность болевого синдрома в России (2725 респондентов из 35 городов) достигает 62,9% с некоторым преобладанием в городской популяции. Согласно статистическим данным служб здравоохранения и ведущих специалистов по проблеме боли, хроническими болевыми синдромами, являющимися чаще следствием некупированного острого болевого синдрома, в США страдают около 20 млн. человек. Это ежегодно оборачивается высокотехнологичному американскому здравоохранению и страховым компаниям (непосредственные затраты на лечение пациентов, выплата пособий по нетрудоспособности, потери вследствие выключения членов общества из трудового процесса и т.д.) расходами в десятки миллионов долларов в год [1] В Германии, по подсчетам доктора Юнгкома страдают хроническими болями около 7 млн. человек, соответственно экономические потери также велики. В репрезентативном исследовании населения Дании о наличии мышечных болей (ишемической, воспалительной природы и т.д.) сообщили 36,8% мужчин и 64% женщин [2]. По статистическим данным Международной ассоциации изучения боли (МАИБ), каждый пятый человек страдает от умеренной или серьезной хронической боли. Обезболивание является неотъемлемой составляющей частью права на максимально высокий достижимый уровень физического и умственного здоровья. Однако, несмотря на существующее обилие средств рекомендуемых для купирования и лечения боли, проблемы лечения болевого синдрома, к сожалению и сегодня далеки от полного разрешения [3]

Цель исследования. Провести исследование анальгетической активности вновь синтезированных оригинальных соединений из группы производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина.

Материалы и методы исследования.

Для исследований были отобраны производные тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина Subst. 1-15, синтезированные на базе НИЛ «Химэкс» Луганского государственного университета им. Владимира Даля колективом авторов: Кривоколыско Сергеей Геннадиевич— доктор химических наук, старший научный сотрудник, заведующий кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии ГУ «Луганский государственный медицинский университет», научный руководитель НИЛ «Химэкс» Луганского государственного университета им. Владимира Даля; Фролов Константин Александрович– кандидат химических наук, ассистент кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии Луганского государственного медицинского университета, главный инженер НИЛ «Химэкс» Луганского государственного университета им. Владимира Даля; Доценко Виктор Викторович— кандидат химических наук, доцент Кубанского государственного университета, ведущий научный сотрудник НИЛ «Химэкс» Луганского государственного университета им. Владимира Даля и описанные ими в работе [8]:

АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДО[2,1-b][1,3,5]ТИАДИАЗИНА

Рис. 1. Структурные формулы веществ, отобранных для проведения скрининга на анальгетическую активность.

Настоящие фармакологические исследования проводились на 72 белых беспородных половозрелых крысах обоего пола массой 170-210г в осенний период в сертифицированной фармакологической лаборатории ГУ «Луганский государственный медицинский университет».

Животные в течение всего срока исследования содержались в условиях вивария ГЗ «Луганский государственный медицинский университет» на стандартном рационе не более шести особей в клетке в соответствии с правилами работы с лабораторными животными. Условия содержания животных и манипуляции, проводившиеся с ними, соответствовали требованиям, содержащимся в методических рекомендациях по этической экспертизе биомедицинских исследований (Москва, 2005) . Перед началом эксперимента все животные были тщательно осмотрены, учитывались их вес, возраст, двигательная активность и состояние шерстяного покрова. После внешнего осмотра и отбраковки крыс, начинали эксперимент,одновременно с контрольной, референтной и подопытными группами животных.

В эксперименте использовали минимально допустимое для статистической обработки и получения достоверных результатов общепринятое количество животных (по 6 в группе), а также минимальное для достижения цели и решения задач исследования количество экспериментальных групп, т.е. общее количество животных.

Для изучения механизма периферического анальгезирующего действия препаратов используется ряд моделей: уксуснокислые, ацетилхолиновые и каолиновые «корчи », в основе которых лежит химическое болевое раздражение.

Скрининговые исследования в ходе данной работы проводились на модели уксуснокислых «корчей», которые были получены путем внутрибрюшного введения 1 % раствора уксусной кислоты из расчета 0,5 мл на 100 г массы тела животного. Химический раздражитель вводили через 3 часа после введения исследуемых соединений с последующим наблюдением за животными в течение 15 минут и определением количества «корчей». Животные контрольной группы в эквивалентном количестве получали 0,9 % раствор хлорида натрия. В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия («Анальгин-Дарница», 500мг таблетки) внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг. Все исследуемые вещества вводились внутрижелудочно однократно в дозе 5 мг/кг за 3 часа до моделирования патологии.

Анальгетическую активность (АА) оценивали по способности вещества уменьшать количество «корчей» в опытной группе по сравнению с контрольной и выражали в процентах.

Расчет проводили по формуле:

АА = (Ск-Со)/Ск×100%,

где АА – анальгетическая активность, %;

Ск– среднее количество «корчей» в контрольной группе,

Со – среднее количество «корчей» в подопытной группе.

При незначительном объеме выборки и выраженной вариативности исследуемого показателя, был определен ненормальный характер распределения в выборке. В связи с этим при статистической обработке результатов использовались непараметрические статистические методы. Характер распределения оценивался по значениям медиан-показателей с учетом квартильного разброса. Для определения значимости различий выборок использовали критерий парных сравнений Вилкоксона, который является непараметрической альтернативой t-критерию для зависимых выборок [8,9]. Полученные результаты представлены на рис. 2 и в табл.

Результаты и их обсуждение. Результаты проведенных фармакологических исследований показали, что наиболее выраженную максимальную анальгетическую активность проявляют вещества Subst. 2 (АА-100%) и Subst. 6 (АА-100%)(рис.2). Кроме того, как видно из приведенных в таблице данных, высокую анальгетическую активность проявили вещества Subst.4 (АА-97,5%), Subst.14 (АА-97,5%), а также Subst. 3 (АА-95%), Subst. 5 (АА-90%) и Subst. 7 (АА-80%).

Анальгетическую активность, сравнимую с эффектом от применения препарата-референта (Анальгин АА-71%) проявили следующие вещества: Subst. 10 и Subst.12 (АА-72%). Остальные исследуемые вещества в аналогичной дозе существенно не снижали количество «корчей», зафиксированных в контрольной группе, и, соответственно, не имели анальгетического эффекта.

Альгогенное действие различной интенсивности, превосходящее действие вводимой внутрибрюшинно уксусной кислоты, показали в нашем исследовании вещества

Subst. 9, Subst.13, а также Subst.15.

АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДО[2,1-b][1,3,5]ТИАДИАЗИНА

Рис 2. Количество «корчей» у животных различных групп.

Таблица

Количество «корчей» и анальгетическая активность исследуемых субстанций в различных группах животных

Substance Вещество	Mean Среднее значение	Mediana Медиана	Lower quartile Нижняя квартиль	Upper quartile Верхняя квартиль	р (relative to a control) Достоверность (по отношению к контролю)	Анальгетический эффект (%)
Control	20,17	20,50	16,00	26,00	—	Альгогенное действие
Analgin	5,83	6,00	4,00	7,00	<0,05	71
Subst. 1	1,33	1,00	0,00	3,00	<0,05	93,5
Subst. 2	0,00	0,00	0,00	0,00	<0,05	100
Subst. 3	1,00	0,50	0,00	1,00	<0,05	95
Subst. 4	0,50	0,00	0,00	1,00	<0,05	97,5
Subst. 5	1,83	0,50	0,00	3,00	<0,05	90
Subst. 6	0,00	0,00	0,00	0,00	<0,05	100
Subst. 7	3,66	3,50	3,00	4,00	<0,05	80
Subst. 8	19,50	16,00	10,00	25,00	<1	2,5
Subst. 9	22,66	20,50	20,00	25,00	<1	Альгогенное действие
Subst. 10	5,00	4,50	3,00	5,00000	<0,05	75
Subst. 11	8,00	7,00	1,00	10,00000	<0,5	60
Subst. 12	5,83	5,00	4,00	7,00000	<0,05	72
Subst. 13	44,83	45,50	40,00	52,00000	<0,5	Альгогенное действие
Subst. 14	0,50	0,00	0,00	0,00000	<0,05	97,5
Subst. 15	27,50	27,00	21,00	32,00000	<0,5	Альгогенное действие

Выводы. Проведенные скрининговые исследования на наличие в спектре фармакологической активности 15 новых биологически активных соединений на основе производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина показали наличие максимально выраженной анальгетической активности у двух соединений: Subst. 2 (3-benzyl-6-oxo-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-pyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine-9-carbonitrile) и Subst. 6 (3-(2-ethylphenyl)-8-(2-methoxyphenyl)-6-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-pyrido[2,1-b][1,3,5]thiadiazine-9-carbonitrile). Пять веществ показали высокую анальгетическую активность, превосходящую таковую у анальгина. Перспективами наших дальнейших исследований является выявление антипиретических и антиэкссудативных эффектов у этих соединений.

Литература

Баринов А.Н. Комплексное лечение боли // Рус. мед. журн. — 2007. — Т. 15, № 4. — С. 215–220.

Белоус Ю.Б. Этическая экспертиза биомедицинских исследований /Метод. Рекомендации под ред. Ю.Б. Белоуса .-Москва, 2005.-156с.

Голубев В.Л. Боль — междисциплинарная проблема // Рус. мед. журн. — 2008. — Т. 16, спец. вып. — С. 3–7.

Кобзарь А. И.Прикладная математическая статистика. — М.: Физматлит, 2006. — 816 с.
Овечкин А.М. Послеоперационное обезболивание: оптимизация подходов с точки зрения доказательной медицины/А.М. Овечкин, Т.Л. Романова // Русc. мед. журн. — 2006. — №12. — С. 865–872.
Орлов А. И. Прикладная статистика. – М.: Экзамен, 2004. – 1069с

Breivik H. Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and
treatment/ Н. Breivik, Collett, V. Ventafridda, R. Cohen, D. Gallacher // European Journal of Pain. 2006. V. 10. P. 287–333.

Dotsenko Victor V. Design and Synthesis of Pyrido[2,1‑b][1,3,5]thiadiazine Library via Uncatalyzed Mannich-Type Reaction / Victor V. Dotsenko,Konstantin A. Frolov, Tatyana M. Pekhtereva, Olena S. Papaianina,Sergey Yu. Suykov, Sergey G. Krivokolysko // ACS Comb. Sci. – 2014. -16. — РР. 543-550.

OsolodkinDmitry I. Inhibitors of Tick-Borne Flavivirus Reproduction from Structure-Based Virtual Screening / Dmitry I. Osolodkin, Liubov I. Kozlovskaya, Evgenia V. Dueva, Victor V. Dotsenko, Yulia V. Rogova, Konstantin A. Frolov, Sergey G. Krivokolysko, Ekaterina G. Romanova, Alexey S. Morozov, Galina G. Karganova, Vladimir A. Palyulin,Vladimir M. Pentkovski, Nikolay S. Zeﬁrov // ACS Med. Chem. Lett. – 2013. – 4. –РР. 869−874. type=»book» name=»АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДО[2,1-b][1,3,5]ТИАДИАЗИНА» description=»Статья посвящена изучению новых биологически активных соединений на основе производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина. В результате фармакологических исследований обнаружены образцы с отчетливо выраженной анальгетической активностью, значительно превосходящей таковую у анальгина. » author=»Бибик Елена Юрьевна, Ярошевская Оксана Георгиевна, Камлов Виталий Витальевич, Мельников Даниил Николаевич» publisher=»БАСАРАНОВИЧ ЕКАТЕРИНА» pubdate=»2017-01-30″ edition=»ЕВРАЗИЙСКИЙ СОЮЗ УЧЕНЫХ_31.10.15_10(19)» ebook=»yes» ]

euroasia

Похожие записи