Актуальность. Артериальная гипотония (Аг) до настоящего времени традиционно рассматривалась, в основном, с точки зрения различных типов нарушения гемодинамики и преимущественно в структуре цереброваскулярной патологии, атеросклероза и формирования гипертонической болезни [2]. Важное место при этом отводилось выявлению роли Аг в формировании различных неврологических симптомокомплексов, а также её влиянию на клиническую гетерогенность неврологических проявлений. Изучение этиологических факторов заболевания и патогенеза данной патологии представляет несомненный интерес и социальную значимость, поскольку, распространенность Аг среди взрослого населения составляет от 4,2 до 32,4 %, в возрасте от 20 до 50 лет [3,4].
В литературе в настоящее время недостаточно сведений о существовании различных индивидуальных клинических фенотипов Аг на фоне высокой гетерогенности изменений метаболических и функциональных систем [1], отсутствует системный подход в оценке гемодинамических параметров и уровня общей резистентности, а также, существуют трудности в характеристике клинической гетерогенности данной патологии, которая вызывает определенные сложности в диагностике и разработке индивидуальных подходов к комплексной терапии [5,7].
В нашей работе мы обратили внимание на эту проблему с точки зрения функциональных изменений компонентов нейро-иммунно-эндокринного комплекса у больных с вегетативными нарушениями парасимпатической направленности в структуре симптомакомплексов органического поражения центральной нервной системы (ЦНС) посттравматической и инфекционной этиологии, а также вегетативной дисфункции (ВД). В основу концепции формирования индивидуальных клинических фенотипов Аг и определения степени тяжести могут быть положены необратимые нарушения барьерной функции фагоцитирующих клеток, активности факторов гуморального и Т-клеточного звеньев иммунитета, а также цитокинового профиля и гормональной активности [6].
Целью нашего исследования было определение направленности и степени выраженности соотношения иммуного и гормонального дисбаланса у больных с раличными индивидуальными клиническими фенотипами Аг.
Материалы и методы. Обследовано три группы больных Аг в структуре вегетативных нарушений парасимпатической направленности при посттравматических и инфекционных поражениях ЦНС в возрасте от 18 до 46 лет, находившихся на стационарном лечении в неврологических отделениях Центральной клинической больницы «Укрзалізниці» и проходивших амбулаторное обследование на кафедре невропатологии и детской неврологии ХМАПО за период с 2000 г. по 2011 г. I группу составили 89 пациентов, страдающих конституционально-наследственно обусловленной вегетативной дисфункцией (ВД), протекающей по парасимпатическому типу. Во II группу вошли 50 пациентов, перенесших закрытую черепно-мозговую травму, в результате чего с течением времени сформировалась неврологическая симптоматика, характерная для отдаленного периода закрытой черепно-мозговой травмы (ОПЗЧМТ). III группу составили 62 пациента, страдающих инфекционно-аллергическим церебральным арахноидитом (ЦА), симптоматика которого сформировалась на фоне наличия в организме хронических очагов инфекции тонзиллогенной и ринногенной локализации, обостряющихся 1-2 раза в год. В состав неврологических проявлений во II и Ш группах входили синдром ликворно-венозной дистензии, синдромы органического поражения ЦНС (двигательных, чувствительных и координаторных нарушений) и синдром вегетативной дистонии вагальной направленности, что было объективизировано выраженностью изменений при нейрофизиологическом и структурных изменений при нейровизуализационном обследованиях. В контрольную группу вошли 45 обследованных с физиологической артериальной гипотонией в возрасте от 18 до 46 лет с отсутствием субъективных симптомов, объективных данных и достаточным уровнем адаптации.
Контроль за артериальным давлением больным проводился трижды в течение суток 5 дней, а затем ежедневно в течение пребывания пациента на больничной койке. Средний койко-день составлял 10-12 дней. Пациентам, которые были обследованы в ходе консультативного приема, предлагалось самостоятельно проводить измерение АД троекратно в домашних условиях в течение 5 дней, о чем предоставлялись соответствующие записи.
Оценка состояния иммунной системы организма включала: определение изменений факторов первичного иммунного ответа — фагоцитарной активности гранулоцигарних нейтрофилов в лейкоцитарной суспензии, полученной из гепаринизированой крови. Микроскопирование фагоцитирующих клеток проводили под иммерсионной системой светового микроскопа. Определение активности белков системы комплемента выявляли по потреблению его компонентов в реакции антигена с соответствующими комплементзависимыми антителами. Оптическую плотность образцов и контрольной пробы измеряли коллориметрически.
Состояние гуморального иммунитета включало: определение содержания сывороточных иммуноглобулинов (Ig) классов А, М и G при помощи спектрофотометрического метода с использованием стандартных наборов моноспецифических антисывороток к иммуноглобулинам каждого класса и контрольных сывороток с известным содержанием иммуноглобулинов (г/л); концентрацию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), определение константы ЦИК сыворотки крови и концентрацию пептидов средней молекулярной массы (ПСММ) проводили с помощью спектрофотометрического метода; определение аутоиммунных антител проводили с помощью теста лимфоцитотоксичности (ЛЦТ) по классическому методу Терассаки, подсчет клеток — при помощи светового микроскопа.
О состоянии клеточного звена иммунитета судили по уровню экспрессии кластеров дифференцировки CD Т-лимфоцитов при помощи люминесцентного микроскопа.
Состояние цитокинового профиля оценивали по уровню интерлейкина 2 (IL-2) и интерлейкина 4 (TL-4) сыворотки крови с помощью твердофазного иммуноферментного анализа.
Содержание кортизола в сыворотке крови больных определяли с помощью использования набора реактивов для радиоиммунологического анализа содержания кортизола с использованием СТЕРОН-К-125I-M.
Определение тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови проводился при помощи иммуноферментного анализа с добавлением антител к эпитопу ТТГ, меченных пироксидазой.
Исследование мозгового кровотока проводили при помощи метода транскраниальной доплерографии (ТКДГ) в бассейне основной артерии в состоянии покоя и при функциональных нагрузках для выяснения выраженности степени адаптационных возможностей сосудистой системы с применением функциональных нагрузочных проб: гиперкапнической нагрузки с произвольной задержкой дыхания в течении 20-30 секунд и гипервентиляционной нагрузки, достигаемой путем спонтанной или индуцированной гипервентиляции в течение 25-30 секунд, что приводит к сужению резистивных сосудов, повышению сосудистого сопротивления, снижению мозгового кровотока и ЛСК в базальных артериях на 40–55%. По результатам функциональных проб мы рассчитывали индексы реактивности, которые являются количественной характеристикой состояния системы регуляции мозгового кровообращения.
Полученные результаты были обработаны математически с использованием параметрических и непараметрических методов вариадионнои статистики и определением статистической значимости достоверности различий сравниваемых величин при помощи статистической программы STATGRAFICA 6.
Результаты исследования. Для изучения возможных механизмов дезрегуляции иммуно-нейро-эндокринного комплекса нами проведена оценка факторов первичного и вторичного звена иммунитета и изменений концентрации некоторых гормонов у больных с различными индивидуальными клиническими фенотипами Аг. Результаты исследования комплекса физиологических показателей были нами оценены на основании изменения факторов первичного иммунитета, которые были выражены в незавершенности фагоцитоза и снижении активности белков системы комплемента, больше выраженные во II и Ш группах обследованных больных; факторов вторичного звена иммунитета, которые выражались в снижении содержания Ig классов A, G, за исключением концентрации IgM в III группе, значения которого были повышены; высоких концетрациях патогенных ЦИК во всех группах обследованных больных, за исключением II группы, где концентрация была не столь велика, а молекуллярная масса была значительно снижена; высоком содержании ПСММ и аутоантител. Проанализировано состояние Т-клеточного звена иммунитета и цитокинового профиля, которые выявили недостаточность в Т-клеточном звене и высокие концентрации IL 2 и 4, за исключением IL2 в I группе, где его содержание было в 3 раза ниже контроля. Концентрации кортизола и тиреотропного гормона (ТТГ) сыворотки крови, значения которых были повышены во всех группах больных.
На основании полученных результатов нами были выделены клинические фенотипы Аг, в основу классификации которых положена комплексная оценка возможных нарушений функционального состояния регуляторных систем нейро-иммуно-эндокринного комплекса. Из всех исследуемых показателей мы выбрали наиболее значимые и достоверно изменяющиеся параметры. Значения всех показателей в рисунках представлены в условных единицах и единицах концентрации. Для визуализации в лепестковых диаграммах контрольные величины исследуемых показателей принимали за 100% , а величины этих показателей в трех исследуемых группах выражали в процентах.
Клинические фенотипы Аг характеризовались различной направленностью и степенью изменения исследуемых показателей иммунорезистеятности и гормонального статуса. На рисунке 1 проиллюстрированы соотношения исследуемых показателей резистеитности у больных с выраженной недостаточностью функционального состояния Т-лимфоцитов на фоне значительного увеличения концентрации кортизола и ТТГ, а также умеренно выраженных изменений в гуморальном звене иммунитета.
Рис.1. Соотношение различных иммунорегуляторных звеньев и клинической гетерогенности при недостаточности в Т-клеточном звене иммунитета.
Общая закономерность для всех групп обследованных больных — недостаточность в Т-клеточном звене иммунитета, в 70,5% выражены во II группе больных на фоне незавершенности фагоцитоза и повышения активности белков системы комплемента. Выявлено снижение содержания всех классов иммуноглобулинов, за исключением III группы больных, на фоне хронических очагов инфекции в организме, где содержание IgM находилось в пределах референтных значений. Изменения во вторичном звене иммунитета характеризовались преимущественно нормальными и у части пациентов сниженными и повышенными значениями концентрацией ЦИК малых и больших значений молекулярной массы, т.е. не обладающих выраженной патогенной активностью. Повышение содержания ПСММ и аутоантител было выявлено лишь у части пациентов (от 29% до 34% наблюдений в группах), в остальном, данные показатели находились в пределах контрольных значений.
Изменения в первичном и вторичном звеньях иммунитета на фоне иммунодефицита в Т-клеточном звене можно расценить как переходное физиологическое состояние, которое при определенных условиях (психоэмоциональные перенапряжения, перенесенные инфекции, травмы и иные средовые воздействия) могут сформироваться в необратимые физиологические процессы, а при благоприятном течении могут быть компенсированы.
Кроме того, выявлено повышение содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, преимущественно во II и III группах, а в I группе значения IL2 были снижены по сравнению с контролем в 4 раза.
Концентрация кортизола и ТТГ во всех группах обследованных больных, была значительно повышена на фоне: склонности к пароксизмальному течению заболевания, в структуре клинической картины которых преобладали синкопальные пароксизмы; умеренной степени выраженности гетерогенности синдромокомплексов (ликворно-венозная дистензия, синдромы двигательных, чувствительных, координаторных нарушений), свидетельствующих об органическом поражении головного мозга, что подтверждалось структурно-функциональными изменениями при объективном обследовании (наличие наружной, внутренней либо смешанной гидроцефалии, гипотрофии коры головного мозга); склонностью к вазодилятации и напряжению адаптационных возможностей церебральных сосудов, а также повышению индекса вазомоторной реактивности в 2-3 раза в ответ на перенасыщение CO2 и О2, что корелировало с высоким содержанием кортизола, а также снижением фагоцитирующей активности нейтрофилов, в результате чего происходит угнетение функции ферментов, обеспечивающих образование активных форм кислорода (АФК) внутри фагоцитирующей клетки и, в конечном итоге, нарушению процесса эндоцитоза антигенов, т.е. нами выявлена взаимосвязь высокого содержания СО2 и О2 в церебральном кровотоке и угнетением функции ферментов, обеспечивающих образование активных форм кислорода, которые необходимы для нормального функционирования фагоцитирующей клетки, в результате чего обеспечивается адекватный иммуногенетический контроль в тканях и эндотелии сосудов.
У больных с выраженной гуморальной сенсибилизацией (рис.2) наблюдали значительное увеличение концентрации исследуемых сывороточных факторов (содержания аутоантител в тесте лимфоцитотоксичности, уровень IgM, ЦИК и ПСММ). Цитотоксичность сывороточных факторов была высокой, т.к. ЦИК была значительно снижена, что указывало на их патогенность, а Т-супрессорная субпопуляция Т-лимфоцитов CD8 была угнетена и не выполняла свою ингибирующую функцию относительно продукции токсических сывороточных факторов.
Выраженной сенсибилизацией гуморального иммунитета. Данные изменения затронули в большей степени пациентов, отягощенных стрессорным воздействием травмы и хронической инфекции.
Выявлена активация хелперной активности преимущественно в III группе. У 89,8% обследованных во всех группах, больше в III группе, отмечена корреляционная зависимость ИВМР с повышением содержания IgM, повышением концентрации патогенных ЦИК, ПСММ, а также усилением антигенной активности.
Рис.2. Соотношение иммунорегуляторных звеньев и клинической гетерогенности на фоне выраженной гуморальной сенсибилизации.
Отмечено высокое содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов во всех группах больных на фоне умеренно выраженного повышения концентрации кортизола и ТТГ.
Описанная картина изменения показателей иммунорезистентности и гормонального фона сформировалась на фоне учащения частоты встречаемости пароксизмального типа течения, в структуре клинических проявлений которого на ряду с превалированием синкопальных пароксизмов, в 6% наблюдений – симпато-адреналовых кризов, отмечены эпилептические припадки с полиморфной клинической картиной в 4% случаев, причем у пациентов III группы. Отмечено нарастание частоты встречаемости симптомокомплексов органического поражения ЦНС, что нашло подтверждение при объективном обследовании выраженностью структурных нарушений.
Данное сочетание изменения показателей иммунорезистентности можно расценить как основные маркерные признаки выраженности нарушений иммунитета, опосредованно влияющие на изменение сосудистого тонуса, а также факторы, формирующие выраженность структурных изменений нервной ткани, которые приводят к необратимости функциональных состояний.
Наиболее неблагоприятным вариантом соотношения иммунорегуляторных звеньев является смешанный вариант, который проявляется в дефиците функции Т-клеточного звена иммунитета, высокого содержания IL2 и IL4 и сенсибилизации гуморального иммунитета (высокая концентрация ЦИК малых значений молекулярной массы, высокие значения содержания ПСММ, повышение уровня IgM и высокое содержание аутоантител в тесте лимфоцитотоксичности). Данные изменения отмечены на фоне незавершенности фагоцитоза и снижения активности белков системы комплемента (рис.3).
Рис.3. Соотношение иммунорегуляторных звеньев и клинической гетерогенности при смешанном типе нарушений иммунитета.
Основу смешанного типа нарушений иммунитета составило сочетание изменений в Т-клеточном звене иммунитета в сторону повышения содержания клластеров дифференцировки CD8 Т-киллеров и нарушений в гуморальном звене иммунитета, характерного для индуцированного аутоиммунного процесса. У данной категории больных отмечено периодическое обострение воспалительного процесса, что может быть обусловлено дополнительным инфицированием на фоне ослабленного местного иммунитета и снижения фагоцитарной активности не только гранулоцитарных нейтрофилов, но и макрофагов и дендритных клеток из-за наличия очагов хронической инфекции, что подтверждалось повышением содержания IgM во всех группах обследованных больных, высокими значениями IL-2 и IL-4, в 3 раза, больше выраженном в III группе и коррелировало с повышением ИВМР. Известно, что изменение концентрации цитокинов влияет на изменение сосудистого тонуса, а высокие концентрации данных показателей способствуют вазодиллятации, что может свидетельствовать о влиянии изменений иммунного статуса на сосудистый кровоток.
У данной категории больных выявлено расширение картины пароксизмального типа течения в виде увеличения частоты встречаемости в клинической картине эпилептических припадков в 6% и 8% наблюдений, преимущественно во II и III группах, а также выраженности симптомокомплексов органического поражения ЦНС и структурно-функциональных нарушений.
Сочетание наиболее неблагоприятного типа течения нарушений иммунорезистентности и расширения полиморфизма клинических проявлений свидетельствует о формировании необратимых функциональных процессов.
Заключение. Таким образом, проаналазаровав полученные результаты, нами была предложена стратегия комплексной терапевтической коррекции иммунопатологических состояний, выявленных у больных с различными клиническими фенотипами Аг.
При изменении соотношения собпопуляций иммунокомпетентных клеток, экспрессирующих кластеры дифференцировки CD3, CD4, CD8 назначали иммунокорректоры, направленные на индукцию пролиферации и дифференцировку Т-лимфоцитов. Рекомендовали монолегантную терапию с применением адапторных пептидных препаратов, полилигантные индукторы клеточной дифференцировки (полиоксидоний, галавит, ликопид).
У пациентов с сочетанными нарушениями первичного звена иммунитета, фагоцитоза и недостаточности функционального состояния Т-лимфоцитов применяли γ-интерферон, препараты нуклеиновых кислот (нуклеонат Na, γ —интерферон, циклоферон).
При выраженном стойком иммунодефиците назначали гормоны тимуса.
У больных с гуморальной сенсибилизацией на фоне вирусной персистенции назначали сеансы плазмофереза. В некоторых случаях при высоком содержании концентрации ЦИК малых значений молекулярной массы (сывороточная болезнь) — энтеросорбенты.
Тем больным, у которых была выявлена вирусная персистенция — это больные преимущественно II и III групп — назначали специфические Ig-антитела класса G на протяжении 6-8 месяцев 3-4 курсами.
Тем больным, у которых было выявлено значительное повышение ЛЦТ, высокая концентрация ЦИК на фоне снижения молекулярного веса этих сывороточных цитотоксинов и высоком содержании ПСММ назначали цитостатики в малых дозах от 2 до 5 таблеток на курс (циклоспорины). После проведения курса цитостатиков необходимо проводить контроль функционального состояния Т-лимфоцитов. При супрессии этого звена иммунитета мы рекомендовали проводить иммунокоррекцию с помощью препаратов: галавит, иммунофан, лекопид, направленных на стимуляцию различных звеньев иммунитета.
Выводы. Формирование обратимых и необратимых патологических состояний зависит во многом от выбора стратегии адаптации организма и в комплексном лечении этих больных целесообразно учитывать подходы к направленной коррекции выявленных нарушений звеньев иммунитета.
Подходы к коррекции нарушений резистентности должны учитывать не только снижение экспрессии рецепторов, характеризующих различные субпопуляций Т-лимфоцитов и степень увеличения концентрации цитотоксических сывороточных факторов (концентрацию ЦИК малых значений молекулярной массы, ПСММ), но и изменения концентрации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.
При увеличении концентрации провоспалительных цитокинов не допустимым является применение каких-либо иммуностимулирующих препаратов, включая интерфероногены и препараты тимуса, т.к. препараты это группы могут вызвать развитие синдрома системного воспаления с последующей полиорганной дисфункцией и другими осложнениями, а при низких концентрациях противовоспалительных цитокинов применение их в лечебных целях может быть существенным вкладом в эффективные меры профилактики осложнений и прогрессирования основного заболевания.
Коррегируя иммунный ответ с помощью монолигантных и полилигантных препаратов доступными являются ключевые интегральные механизмы поддержания гомеостаза и алостаза.
Список литературы.
- Акмаев И.Г. Нейроиммунноэндокринология жировой ткани / И.Г. Акмаев, В.Г. Сергеев // Успехи физических наук. – 2002. – № 2. – С. 3–16.
- Анисимова А.В. Особенности развития цереброваскулярной недостаточности при артериальной гипотонии / А.В. Анисимова, Т.И. Колесникова, К.В. Анисимов // Уральский медицинский журнал. – – № 2. – С. 12-18.
- Аронов Д.М. Методика оценки качества жизни больных с сердечнососудистыми заболеваниями / Д.М. Аронов, В.П. Зайцев // Кардиология. – 2002. – № 5. – С. 92–95.
- Атаян А.С. Идиопатическая артериальная гипотензия: неврологические нарушения, церебральная и центральная гемодинамика / А.С. Атаян, А.В. Фонякин, В.Вл. Машин // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. – 2011. – № 2. – С. 4–8.
- Введение в молекулярную медицину / под ред. М.А. Пальцева. – М.: Медицина, 2004. – 496 с.
- Добрица В.П., Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В. Современные иммуномодуляторы для клинического применения: Руководство для врачей. – СПб: Политехника, 2001.– 251с.:ил.Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином –2. Пособие для врачей //СПб: изд.СпбГУ, 2001, 24 с.
- Кветной И.М. Нейроиммунноэндокринология тимуса / И.М. Кветной, А.А. Ярилин, В.О. Полякова. – СПб.: Деан, 2005. – 156 с.[schema type=»book» name=»ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ФЕНОТИПОВ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПОТОНИИ В СТРУКТУРЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ» author=»Зинченко Елена Константиновна, Климова Елена Михайловна, Флорикян Вартануш Аршавировна» publisher=»БАСАРАНОВИЧ ЕКАТЕРИНА» pubdate=»2017-04-27″ edition=»ЕВРАЗИЙСКИЙ СОЮЗ УЧЕНЫХ_ 28.03.2015_03(12)» ebook=»yes» ]