ЗНАЧИМОСТЬ ВЛИЯНИЯ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ НА НАРУШЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА И НА ТЕЧЕНИЕ ГЕСТАЦИИ У ЖЕНЩИН С ВЫСОКИМ ПАРИТЕТОМ РОДОВ

Основной задачей современного акушерства является поиск новейших методов диагностики, лечения и профилактики осложнений беременности. В литературе мы нашли много работ, посвященных роли гомоцистеина в развитии акушерских осложнений. Наиболее подробно данная проблема была изучена Белобородовой Е.В. (2005), которая показала, что гипергомоцистеинемия является доминирующей формой тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода, гестозом, ПОНРП и сосудистыми нарушениями.

Во время физиологически протекающей беременности отмечается достоверное снижение гомоцистеина (на 50% и более). Данный факт во время беременности можно рассматривать как физиологическую реакцию организма, направленную на поддержание адекватной циркуляции крови в плаценте (Белобородова Е.В., Бицадзе В.О.,2005).

Гомоцистеин – это аминокислота, промежуточный продукт, образующийся в процессе метаболизма аминокислоты метионина, связанного с обменом серы — «минерала красоты».

В метаболизме гомоцистеина участвуют витамины В12, B6, фолиевая кислота. С возрастом уровень гомоцистеина в крови увеличивается. Наблюдаются и половые различия: приблизительно до 50-летнего возраста содержание гомоцистеина в плазме мужчин несколько выше, чем у женщин.

При нарушениях метаболизма гомоцистеина вследствие генетических или функциональных дефектов ферментов, участвующих в метаболических реакциях, при дефиците необходимых витаминов гомоцистеин накапливается внутри клеток в повышенных количествах и поступает во внеклеточное пространство, а затем — в плазму.

Гомоцистеин может повреждать стенки сосудов, делая их поверхность рыхлой. На поврежденную поверхность осаждаются холестерин и кальций, образуя атеросклеротическую бляшку. Повышенный уровень гомоцистеина усиливает тромбообразование. Повышение уровня гомоцистеина крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80% у женщин и на 60% у мужчин.

Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) сама по себе является мультифакториальным процессом, с вовлечением различных аспектов метаболизма гомоцистеина. Нормальное содержание гомоцистеина в крови составляет 5–15 мкмоль/л. Уровень выше этого показателя разделяют на легкую (16–30), среднюю (31–100) и тяжелую (более 100) ГГЦ [7,12]. Однако у беременных концентрация ГЦ в крови значительно ниже, чем у небеременных, и составляет 3–4 мкмоль/л [1,57].
ГГЦ могут вызывать многие факторы. К ним относятся: генетические аномалии (мутации в генах таких важных ферментов, как цистатион–В–синтетазы (CBS), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)), пищевой дефицит фолатов и витаминов группы В, а также различные заболевания и лекарственные препараты, приводящие к снижению фолатов в плазме крови [7,12].

Самой частой причиной ГГЦ яляется дефицит фолиевой кислоты. Нехватка витамина В12, даже при адекватном поступлении фолиевой кислоты, также может вести к накоплению гомоцистеина. Следует отметить, что дефицит как фолиевой кислоты, так и витамина B12 может и независимо от гомоцистеина увеличивать риск сердечно-сосудистых заболеваний и тромбоэмболических осложнений.

Наиболее частым ферментным дефектом, который связан с умеренным повышением уровня ГЦ, является мутация в гене, кодирующем MTHFR. MTHFR катализирует переход фолиевой кислоты в ее активную форму. На сегодняшний день описано 9 мутаций гена MTHFR, расположенного в локусе 1р36.3. Самой частой из них является замена С677Т (в белке MTHFR – замещение аланина на валин), которая проявляется термолабильностью и снижением активности фермента MTHFR. Замечено, что повышение содержания фолатов в пище способно предотвратить повышение концентрации ГЦ в плазме [12,17].

Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови напрямую коррелирует с угнетением синтеза тромбомодулина, понижением активности АТ–III и эндогенного гепарина, а также с активацией выработки тромбоксана А2 [10]. В дальнейшем подобные изменения вызывают микротромбообразование и нарушения микроциркуляции, что, в свою очередь, играет существенную роль в патологии спиральных артерий и развитии акушерских осложнений, связанных с изменением маточно–плацентарного кровообращения.
На ранних сроках беременности ГГЦ может быть связана с нарушением плацентации, фетоплацентарного кровотока и, следовательно, с невынашиванием беременности. На более поздних сроках (II, III триместры) – с развитием хронической плацентарной недостаточности, ПОНРП, хронической внутриутробной гипоксии плода, гипотрофии плода и ряда осложнений периода новорожденности [7]. Согласно данным А.Д. Макацария (2001) мутация MTHFR и сопровождающая ее ГГЦ были обнаружены у 45% обследованных женщин с привычной потерей беременности. У пациенток с беременностью, осложненной плацентарной недостаточностью, ЗВУР, антенатальной гибелью плода – ГГЦ определяется в 22% случаев [17,18].

ГГЦ также связана с развитием генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего гестоза [27]. При гестозе происходит достоверное повышение содержания ГЦ в крови по сравнению с неосложненной беременностью и имеется прямая корреляция со степенью тяжести гестоза [1,20,26]. Все эти утверждения в равной степени относятся и к мутации MTHFR, которая является самой частой причиной ГГЦ. Так, по литературным данным, у беременных с гестозом значительно повышена частота выявления мутации MTHFR C677T. Наиболее часто она встречается при тяжелых формах гестоза (77,8%) и повторном гестозе (86,7%). У женщин с мутацией достоверно повышен риск развития тяжелого гестоза при последующих беременностях (53,8%) [1,26].

Применение больших доз фолиевой кислоты и противотромботических препаратов (антикоагулянтов и антиагрегантов) у пациенток с тромбофилией на фоне гипергомоцистеинемии, позволяют минимизировать осложнения беременности и в подавляющем большинстве случаев доводить беременность до оптимального для родоразрешения срока (.

Однако работ, посвященных исследованию гомоцистеина у многорожавших женщин (МРЖ), относящихся к группе универсального риска развития грозных осложнений гестации, в доступной нам литературе мы не нашли. Другими факторами, которые определили для нас необходимость определения гомоцистеина у МРЖ, явились: низкий уровень жизни, плохое питание и высокий процент экстрагенитальной патологии у МРЖ, а также поздний репродуктивный возраст на момент настоящей беременности, т.е. те факторы, которые предрасполагают к возникновению приоритетной гипергомоцистеинемии.

Материалы и методы исследования.

Критериями отбора пациентов для проведения данного исследования явились лабораторные изменения в гемостазиограмме и повышение концентрации гомоцистеина, не соответствующие физиологическому сроку гестации.

Для достижения поставленной цели нами было обследовано 290 беременных с высоким паритетом родов, у которых беременность протекала на фоне гипергомоцистеинемии. В основную группу вошли 160 многорожавших (МРЖ) с гипергомоцистеинемией, прошедших периконцепционную подготовку и профилактику осложнений гестации. Группа сравнения состояла из 110 МРЖ беременных с гипергомоцистеинемией, не прошедших периконцепционную подготовку и профилактику осложнений гестации; в группу контроля вошли 20 повторнобеременных женщин с физиологически протекающей беременностью.

Гемостазиологическое исследование включало общеоценочные тесты: определени общего L-гомоцистеина в плазме методом конкурентного иммуноферментного анализа с помощью Набора Axis® Homocysteine Enzyme Immunoassay, определение концентрации фибриногена по методу Clauss; активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ); тромбоэластографию крови (ТЭГ) на приборе тромбоэластографе; определение маркеров тромбофилии: комплексов тромбин-антитромбин (ТАТ) и фрагментов протромбина F1+2 с помощью набора Enzynost-TAT и F1+2 (Boehringwerke, Germany) иммунноферментным способом на спектрофотометре Boenrin ELISA – Photometr, Д-димера и гомоцистеина количественным иммуноферментным (ELISA) методом. Оценка тромбоцитарного звена гемостаза осуществлялась с помощью изучения агрегационной активности тромбоцитов на приборе агрегометре Solar (Белоруссия) по методу Воrn с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов с помощью индукторов агрегации (раствора аденозиндифосфата (АДФ); адреналина 1×10^-4М, ристомицина 1,5 г/л). Контроль количества тромбоцитов в периферической крови производили на автоматическом счетчике «Trombocounter» (France).

Результаты исследования и их обсуждение.

При анализе течения беременности выяснилось, что начиная с I триместра беременности отмечались различные осложнения. У 108 (72%) женщин из группы сравнения был диагностирован угрожающий самопроизвольный аборт (р≤0,001), и в 18 (12%) случаях – начавшийся самопроизвольный аборт. У 11 (7%) женщин — частичная непрогрессирующая отслойка хориона произошла, тем не менее, беременность была сохранена и пролонгирована. У МРЖ из основной группы женщин в 30 (30%) случаях выявлена угроза самопроизвольного аборта, и у 7 (7%) женщин отмечена отслойка хориона.

При оценке течения второго триместра беременности выяснилось, что у женщин из основной группы вдвое снизилась частота угрожающего самоаборта – до 52 (37,4%) случаев. Данный факт может быть объяснен, во-первых, своевременной диагностикой основной причины невынашивания беременности для женщин основной группы – гомоцистеинемии, во-вторых, полноценной прегравидарной и сохраняющей терапией. У женщин из группы сравнения, наоборот, частота угрожающего самоаборта увеличилась практически вдвое – до 58 (58%) случаев.

Первичная плацентарная недостаточность выявлена у 10% женщин из группы сравнения (р≤0,05) и у 6% женщин из основной группы. У 3% женщин из основной группы выявлен гестоз лёгкой степени в сроке 25–27,5 недель, что было прогнозируемо. В связи с чем женщины были госпитализированы в стационар при минимальной симптоматике и клинико- лабораторных нарушениях, проведено лечение.

В III триместре беременности у женщин из группы сравнения выявлено наиболее осложнённое течение: у 24% преждевременные роды на 32,7±1,69 неделе; у 36% среднетяжелое течение гестоза; 10 женщин с гестозом тяжелой степени и 21 с гестозом средней степени были родоразрешены досрочно вследствие неэффективности проводимого лечения; у всех женщин выявлены признаки хронической плацентарной недостаточности (хроническая внутриутробная гипоксия плода; нарушение гемодинамики МППК; маловодие, ЗВУР); у 8,3% – произошла преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты: у 8 женщин неполная непрогрессиру- ющая, у 2 женщин неполная прогрессирующая, у одной женщины с отслойкой 1/3 плаценты. В III триместре у 5% МРЖ основной группы, диагностирован гестоз средней степени, потребовавшей во всех случаях досрочного родоразрешения. Хроническая плацентарная недостаточность выявлена у большинства женщин – у 155% человек, достоверно выше, чем в контрольной группе (р≤0,01). Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (неполная непрогрессирующая) произошла у 2 (2%) женщин, что не имело статистически значимого веса, однако заставляло предполагать, какие причины лежали в основе и отслойки плаценты, и гестоза, и хронической плацентарной недостаточности. Значит, у МРЖ основной группы беременности отличались более благополучным течением, чем у женщин из группы сравнения.

Плацентарная недостаточность формируется вследствие недостаточной инвазии трофобласта в спиральные артерии матки и нарушения продукции факторов, которые обеспечивают адекватную дилатацию сосудов плаценты. В условиях ГГЦ происходит снижение биосинтеза простациклина в маточном и плодово–плацентарном кровотоке, что сопровождается спазмом сосудов в этом регионе и «отграничением» между материнским кровотоком и фетальным [2].

Имеется ряд данных о том, что ГГЦ влечет за собой формирование гестоза, в том числе и тяжелых его форм, вплоть до развития преэклампсии и эклампсии. Специфичным признаком для позднего гестоза является дефицит синтеза простациклина, одна из причин которого – ГГЦ. ГГЦ снижает эластичность сосудистой выстилки, при этом снижается синтез простациклина и усиливается рост артериальных клеток (сосудистый компонент тромбоваскулярной болезни) [4]. Поскольку простациклин обладает высокой антиагрегационной активностью и физиологически защищает сосуды от формирования тромбов, влияние ГГЦ на изменение его уровня является негативным, вызывая нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза, которые выражаются в адгезии и агрегации тромбоцитов.

Результаты исследования системы гемостаза, проведённые у МРЖ, показали, в группе сравнения (МРЖ, не получившие подготовку) имеет место достоверное укорочение АВР (в 1,07 раза) по сравнению с основной группой (р<0,05), увеличение ПТИ на 14,3% (р<0,05).

Гиперагрегация тромбоцитов встречалась в основной группе у 32,2±6,7% МРЖ, что достоверно ниже, чем в группе сравнения (p<0,01)– 53,1±5,4% женщин. У беременных из группы группы контроля гиперагрегация тромбоцитов встречалась только в 4,8±5,2% случаях, Мутация в гене MTHFR была выявлена у 18,5±6,8% МРЖ из основной группы и у19,0±5,0 – из группы сравнения.
Мутация Лейдена была выявлена у 1,8% МРЖ из основной группы и у 2,1% МРЖ из группы сравнения. В контрольной группе данные мутации не были обнаружены.

Средний уровень ГЦ в основной группе составил соответственно 5,87±1,01 и 8,67±1,5 мкмоль/л – в группе сравнения, что почти в 2 раза выше нормы для беременных, в контрольной же группе – 4,85±0,05 мкмоль/л.

При изучении гемостазиограмм у пациенток с ГГЦ и генетическими формами тромбофилии были выявлены гиперагрегация и активация внутрисосудистого свертывания выявлялись (в 19,0 % в основной группе и в 45% случаев в группе сравнения соответственно)

Результаты исследования системы гемостаза показали, в группе сравнения (МРЖ, не получившие подготовку) имеет место достоверное укорочение АВР (в 1,07 раза) по сравнению с основной группой (р<0,05), увеличение ПТИ на 14,3% (р<0,05). Т.е. беременность у МРЖ с гестозом, не получивших подготовку, протекает на фоне умеренной гиперкоагуляции в плазменном звене гемостаза, более выраженной, чем гиперкоагуляция, связанная с циркуляторной адаптацией гемостаза при физиологический протекающей беременности у ПРЖ из группы контроля.

Определенный интерес представляло изучение содержания и активности естественного антикоагулянта АТ III в крови МРЖ основной группы и групп сравнения. Наблюдалось умеренное снижение активности АТ III у МРЖ из группы сравнения при нормальной его концентрации у МРЖ основной группы (128,1±2,5* и 112,2±2,8 г/л соответственно).

Исследование концентрации Д- димера показало значительное его увеличение в группе сравнения — 798+- 23,2 нг/мл по сравнению с основной группой (285+- 13,6нг/мл). Данный факт можно объяснить профилактическим применением фраксипарина в дозе 150 /СИ/кг 1раз в сутки у МРЖ с гестозом.

Исследование активности протеина С показало некоторое снижение его средних значений у МРЖ из группы сравнения и составили 99,4±2,8%, тогда как у МРЖ основной группы это показатель равнялся 115,8±5,2% (р<0,05)..

Следует отметить, что у всех МРЖ с гестозом из основной группы удалось купировать выявленные гемастазиологические нарушения на 8-12 дни лечения, параллельно с этим наблюдалась положительная динамика клинической картины и достоверно улучшились показатели допплерометрии.

Таким образом, течение беременности, родов и послеродового периода у женщин с высоким паритетом родов с ГГЦ, прошедших периконцепционную подготовку в фертильном цикле более благополучное, чем у женщин с гипергомоцистеинемией, не прошедших данной подготовки.

Исследования системы гемостаза у МРЖ с ГГЦ показывают изменения фибринолитического потенциала крови и доказывают необходимость проведения соответствующий превентивной терапии данных осложнений у женщин высокого материнского и перинатального риска.

Литература

Айламазян Э.К., Зайнулина М.С., Петрищев Н.Н. К вопросу о маркерах повреждения сосудистой стенки при позднем гестозе // Акушерство 2. Ахмедова Е. М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом. // Диссертация на соискание уч. степени канд. мед. наук.–М.–2003.и женские болезни. Вып. 1. 1998. С.19–23.
Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г., Ковалева Т.Г. «Этиопатогенез, диагностика и лечение плацентарной недостаточности» – учебное пособие. 2000г.
Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф.Гипергомоцистеинемиякак самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов и возможность ее коррекции лекарственным препаратом «Ангиовит» // Terra medica nova №4 2005г;
Башмакова Н.В. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности: клиника, диагностика, лечение.// Екатеринбург. Проблемы беременности.– 2000.–№1.–с.52–59.
Баймурадова С. М. Особенности течения и ведения беременности с гестозами и генетическими формами тромбофилии. // Диссертация на соискание уч. степени канд. мед. наук.–М.–2002.
Гузов И.И. Гомоцистеин в акушерской патологии. // Интернет (Rambler).– 2003.– февр.–9.–с.1–8.
Доброхотова Ю.Э., Савченко Т.Н. Учебно–методическое пособие /Под ред. проф.О.В.Макарова/.–М.– РГМУ.– 2002.–с.5–10.
Ефимов В.С., Цакалоф А.К. «Гомоцистеин в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза» // Лаборатория медицины. – №2. – с.44–48. 1994г.
Зайнулина М.С., Ниаури Д.А., Мозговая Е.В. «Дисфункция эндотелия и ее маркеры в клинической практике» – учебное пособие. 1999г.
Кошелева Н.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатогенеза. // Проблемы репродукции.– 1997.–№3.–с.45–50.
Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике.// М.– «Russo».– 2001.–с.219–285.
11. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г. // Акушерство и гинекология.– 1989.–№11.–с.3–6.
Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Долгушина Н.В., и соавт. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве. /Под ред.проф.А.Д.Макацария/. Москва. «Издательское товарищество Адамантъ».– 2002.–с.61–81, 130–153.
Макацария А.Д., Киселева–Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». –1999.
Мурашко Л. Е., Ахмедова Е. М., Бадоева Ф. С., Сухих Г. Т., Файзуллин Л. З. и соавт. Тромбофилические мутации,гипергомоцистеинемияу женщин с гестозом. // Проблемы беременности.–2002.–№6.–с.44–48.
Сидельникова В.М., Бурлев В.А., Бубнова Ю.Д., Сухих Г.Т., Демидова Е.М. Невынашивание беременности. // Акушерство и гинекология.– 1994.–№4.–с.14 –20.
Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности. // Цикл клинических лекций. М.–2000.–с.11–23.
17. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. // М.: Триада–Х.– 2002.–с.39,46,70,102.
Сухих Г.Т., Пономарева И.В., Городничева Ж.А. и соавт. // Акушерство и гинекология.– 1998.–№5.–с.22–26.
Сухих Г. Т., Файзуллин Л. З., Мурашко Л. Е. и соавт. Тромбофилические мутации,гипергомоцистеинемияу женщин с гестозом. // «Мать и дитя»: Материалы III Российского Форума.–М.–2001.–с.212–213.
Савельева Г.М., Ефимов В.С., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия. // Акушерство и гинекология.– 2000.–№3.–с.3–5.
Серова О.Ф. Новые подходы к прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности. // Российский вестник акушера–гинеколога.
Патофизиология микроциркуляции и гемостаза /Под редакцией проф. Н.Н.Петрищева. СПб, 1998. 500 с.
23Шмелева В.М. «Гипергомоцистеинемияи тромбоз Тромбоз, гемостаз, реология. – №4. – 2000 г.
Eskes T. K. Clotting disorders and placental abruption: homocysteine – a new risk factor. // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology.– 2001.– vol.95.–р.206–212.
Eskes T. K. A. B. Neural tube defects, vitamins and homocysteine. // European Journal Pediatrics.–1998.–vol.157.–suppl.2.–р.139–141.
Guba S. C., Fonseca V., Fink L. M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. // Seminars in thrombosis and haemostasis.–1999.–vol.25.–№3.
Picciano M. F. Is homocysteine a biomarker for identifying women at risk of complications and adverse pregnancy outcomes? // Am. J. Clin. Nutrition.–2000.–vol.71.–№4.–р.857–858.
Pinto S., Fidalgo T., Marques D., et al. Hyperhomocysteinemia and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutations in patients with stroke. // 16–th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.
Powers R.W., Evans R. W., Majors A. K., et al. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and is associated with evidence of endothelial activation. // Am. J. Obstet. Gynecol.–1998.–vol.179.–р.1605–1611.
Rajkovic A., Сatalano P. M., Malinov M. R. Elevated homocysteine level with preeclampsia. // Obstetrics Gynecology.–1997.–vol.90.–р.168–171.
Rosenblatt D. S. Folate and homocysteine metabolism and gene polymorphisms in the etiology of Down syndrome. // Am. J. Clin. Nutrition. –1 999. – vol. 70. – №4. – р.429–430.
Raijmakers M. T. M., Zusterzeel P. L. M., Steegers E. A. P., et al. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for preeclampsia? // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology.– 2001.– vol.95.–р.226–228.
Rosen R. Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). // Journal Thrombosis and Haemostasis. – 1997. – vol.78.–№1.–р.523–527.
Scazziota A., Pons S., Raimondi R., et al. Is C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) a risk factor for arterial thrombosis? // 16–th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.
Walker M. C., Smith G. N., Pirkins S. L. et al. Changes in homocysteine levels during normal pregnancy. // Am. J. Obstet. Gynecol.–1999.–Mar.–vol.180.–№3.–Pt 1. – р.660–664.[schema type=»book» name=»ЗНАЧИМОСТЬ ВЛИЯНИЯ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ НА НАРУШЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА И НА ТЕЧЕНИЕ ГЕСТАЦИИ У ЖЕНЩИН С ВЫСОКИМ ПАРИТЕТОМ РОДОВ » description=»Целью исследвания явилось изучение влияния гипергомоцистеинемии на систему гемостаза и течение беременности и родов у многорожавших женщин в Республике Дагестан. Для достижения поставленной цели нами было обследовано 290 беременных с высоким паритетом родов, у которых беременность протекала на фоне гипергомоцистеинемии. Критериями отбора пациентов для проведения данного исследования явились лабораторные изменения в гемостазиограмме и повышение концентрации гомоцистеина, не соответствующие физиологическому сроку гестации. Было показано, что течение беременности, родов и послеродового периода у женщин с высоким паритетом родов с ГГЦ, прошедших периконцепционную подготовку в фертильном цикле более благополучное, чем у женщин с гипергомоцистеинемией, не прошедших данной подготовки. Исследования системы гемостаза у МРЖ с ГГЦ также показали изменения фибринолитического потенциала крови и доказали необходимость проведения соответствующий превентивной терапии данных осложнений у женщин высокого материнского и перинатального риска.» author=»Бегова С.В., Бегов Б.А.» publisher=»БАСАРАНОВИЧ ЕКАТЕРИНА» pubdate=»2017-04-03″ edition=»ЕВРАЗИЙСКИЙ СОЮЗ УЧЕНЫХ_30.04.2015_04(13)» ebook=»yes» ]

euroasia

Похожие записи