ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ТРАНСКРАНИАЛЬНОЙ ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИИ С ОБРАТНОЙ СВЯЗЬЮ У БОЛЬНЫХ С ДИФФУЗНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ

Актуальность. В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости диффузными заболеваниями печени [1, 3, 4, 5, 6, 7]. Проблемы своевременной диагностики, прогноза и лечения хронических диффузных заболеваний печени являются актуальными вопросами современной гепатологии и обусловлены широким распространением гепатитов, ростом заболеваемости среди молодого трудоспособного населения, частой трансформацией их в цирроз печени [2, 10, 12, 15]. В связи с этим возникает необходимость углубленного изучения новых методов диагностики диффузных заболеваний печени (ДЗП) и постоянного совершенствования диагностических алгоритмов, отвечающих современным требованиям (неинвазивность, простота использования, воспроизводимость, возможность эффективного и постоянного мониторинга, дешевизна, высокая чувствительность, специфичность и др.) [8, 11, 13, 14]. Всё это подчёркивает важность и актуальность продолжения исследований, направленных на разработку новых методов,  позволяющих с достаточной степенью надежности и без ущерба для здоровья пациентов с ДЗП прогнозировать клиническое течение заболевания с учетом возможного развития осложнений.

Цель работы: оценить клинико-диагностическое и прогностическое значение транскраниальной электростимуляции с обратной связью у больных с диффузными заболеваниями печени.

Задачи исследования:

1. Усовершенствовать методику ТЭТОС у больных с ДЗП.
2. Оценить электроэнцефалографические критерии хронических ДЗП различной степени активности и исследовать их взаимосвязь.
3. Разработать алгоритм ТЭТОС у больных с ДЗП.
4. Разработать критерии клинического прогноза течения хронических ДЗП по данным ТЭТОС.

Материалы и методы. С 2009 по 2013 гг. на базе ОГБУЗ «Клиническая больница №1» г. Смоленска были комплексно обследованы пациенты основной и контрольных групп общей численностью 312 человек (171 мужчина (54,81%), 141 женщина –(45,19%)). Характер исследования: ретроспективный и проспективный.

Пациенты с ДЗП были разделены на три группы: основную и 2 контрольных. В основную группу вошел 141 человек (56 женщин (39,72%), 85 мужчин (60,28%)), которым проводилась ТЭТОС по усовершенствованной  методике: в течение 5 минут через день на первой неделе госпитализации с уменьшением кратности на 1 в течении следующих недель (3-5-7-10-14-19 сутки), далее – через каждые три месяца; с использованием биполярно-экспоненциаль­ного импульса, силой тока до 1,5 мА и центрально-сагиттальной схемы стимуляции. Средний возраст больных составил 43,23±6,71 года. В контрольную группу №1 вошли 64 пациента с ДЗП (32 мужчины (50%), 32 женщины (50%)), которым проводилась ТЭТОС по стандартной методике. Средний возраст: 47,53±4,6 лет. В контрольную группу №2 вошло 70 пациентов с ДЗП (38 мужчин (54,28%), 32 женщины (45,72%)), которым проводилась ТЭТОС по усовершенствованной методике и применялась разработанная прогностическая модель. Средний возраст: 45,34±5,4 лет. Цель выделения данной группы: проспективная проверка достоверности разработанной прогностической модели.

Критерии включения в исследование: пациенты с циррозом печени различной этиологии; с хроническим гепатитом вирусной и алкогольной этиологии; с алкогольным и неалкогольным стеатогепатитом; согласие на исследование. Примечание: возраст пациентов должен быть от 18 до 60 лет.

Критерии исключения: пациенты с очаговой и травматической патологией головного мозга, эпилепсией, декомпенсированными психическими заболеваниями; пациенты с алкогольным делирием; пациенты с повреждениями волосистой части головы, мешающими наложению электродов; пациенты с наличием металлических осколков в веществе головного мозга (ГМ); пациенты с искусственным водителем ритма сердца; пациенты с артериальной гипертензией более 5 лет в анамнезе; пациенты с правожелудочковой сердечной недостаточностью и кардиальным фиброзом печени; пациенты, у которых отсутствует предметное зрение.

Исследование проводилось в три этапа:

1 этап: выбор наиболее оптимальных параметров электростимуляции, соответствующих целям и задачам нашего исследования;

2 этап: изучение диагностического и прогностического значения ТЭТОС;

3 этап: проверка разработанной прогностической модели.

Данные биоэлектрической активности головного мозга (БЭА ГМ), полученные с помощью комплекса «ТЭТОС» (НПФ «БИОСС») полностью коррелировали с данными ЭЭГ, полученными с помощью электроэнцефалографа «Нейрон-спектр» (ООО «Нейрософт», Россия).

Для статистического анализа данных использовалась среда «R». Гипотезу о согласии распределений показателей с нормальным законом проверяли с помощью критериев Колмогорова-Смирнова в модификации Лиллифорса, Шапиро-Уилка. Для сравнений двух несвязанных групп использовался критерий Манна-Уитни. Корреляции рассчитывались с помощью критерия Спирмена. Для определения типичности проявления признаков внутри каждой группы мы использовали точный биномиальный критерий Фишера. Проверку гипотез о значимости межгрупповых различий и отличии коэффициента корреляции от нуля проверяли на уровне α=0,05. ROC – анализ нами использовался для оценки чувствительности и специфичности диагностических признаков.

Результаты исследования. Анализ БЭА ГМ до стимуляции показал, что  статистически значимые различия  наблюдаются только в альфа-диапазоне БЭА ГМ пациента. Судить по параметрам БЭА ГМ (до электростимуляции) о степени компенсации заболевания печени не представляется возможным.

Была выявлена корреляционная связь между параметрами БЭА ГМ и наличием печеночной энцефалопатии (ПЭ): подтверждено наличие ПЭ II у 5 пациентов с ЦП класса С по Child-Pugh и 1 пациента с ЦП класса В по Child-Pugh и ПЭ III степени у 3 пациентов с ЦП класса С по Child-Pugh – снижение частоты альфа-ритма и переход его в тета-активность (медиана частоты доминирующего ритма 4,90 (4,60; 5,05) и 5,7 (5,2; 7,1) у пациентов с ЦП класса В и С по Child-Pugh соответственно); регистрация тета-активности в затылочных отведениях. Таким образом, по мере прогрессирования заболевания печени и развития осложнений, у пациентов на ЭЭГ снижается частота альфа-ритма и увеличивается представленность тета- и дельта-волн.

В результате исследования была разработана усовершенствованная методика ТЭТОС, учитывающая особенности БЭА ГМ и её функциональные нарушения у пациентов с ДЗП, их психо-эмоциональный статус и наличие коморбидных состояний. Всего пациенты проходили 9 курсов ТЭТОС.

При динамическом наблюдении за больными была выявлена статистически значимая корреляционная связь между показателями БЭА ГМ после ТЭТОС и данными лабораторно-инструментальных исследований в отдаленном периоде. Выявленные связи легли в основу построения модели, прогнозирующей состояние пациента на различный срок в зависимости от нозологической формы заболевания.

Для построения прогнозирующей модели нами использовались технологии искусственного интеллекта (RBF- нейронная сеть). Предикторами в модели выступали следующие признаки, полученные после стимуляции: частота, доминирующий мощностной спектр, доминирующий амплитудный спектр альфа-ритма; доминирующий мощностной спектр, доминирующий амплитудный спектр бета-ритма; частота, доминирующий мощностной спектр, доминирующий амплитудный спектр тета-ритма; доминирующий мощностной спектр, доминирующий амплитудный спектр дельта-ритма; локализация альфа-ритма, представленность и локализация тета-ритма, представленность и локализация дельта-ритма. Учитывались и качественные признаки: пол, этиология и степень компенсации заболевания печени. Откликом выступал прогноз: положительный и отрицательный.

  Прогностическими маркерами для осложненного течения ДЗП являются: дезорганизация и замедление БЭА ГМ; сглаживание альфа-ритма; появление в большом количестве дельта-волн вплоть до преобладания дельта-активности в одном из отведений или полушарий; амплитуда альфа-ритма менее амплитуды волн тета- / дельта-диапазона; частота альфа-ритма менее 9 Гц; мощность α-ритма менее 450 мкВ2 или менее мощности волн тета- / дельта-диапазона; амплитуда волн тета-диапазона более 700 мкВ; увеличение представленности тета-волн вплоть до появления тета-активности, переход в тета-ритм; мощность волн дельта-диапазона более 500 мкВ2, переход в дельта-активность. Отрицательный прогностический фактор ТЭТОС – сохранение возникших после электростимуляции изменений БЭА ГМ в течение курса электростимуляции или их усугубление. Положительный прогностический фактор – отсутствие изменения БЭА ГМ после электростимуляции или их исчезновение в течение курса электростимуляции.

Чувствительность и специфичность метода определялась при помощи ROC- анализа. Площадь под кривой AUC=0,965 (m=0,01; 95% доверит. инт.: нижняя граница 0,93, верхняя 0,98), что соответствует отличному качеству модели. При проверке гипотезы о равенстве площади модели 0,5 были найдены статистически значимые различия (p<0,05). При подборе оптимального порога отсечения (он составил 0,23), чувствительность метода составила 90,4%, специфичность 85% (если брать за признак отрицательный прогноз). ROC- кривая проиллюстрирована на рисунке 1а.

При проспективной проверке прогностической модели доказана её эффективность. Показатели ROC – анализа соответствуют отличному качеству модели (площадь под кривой AUC=0,99 (m=0,06; 95% доверительный интервал: нижняя граница 0,963, верхняя 0,998)). Чувствительность метода составила 97,5%, специфичность 95,6% (если брать за признак отрицательный прогноз). ROC- кривая проиллюстрирована на рисунке 1б.

Рисунок 1 – Сглаженная ROC- кривая, основанная на биномиальном распределении (признак – отрицательный прогноз): а — ретроспективное исследование; б — проспективное исследование.

В результате нашего исследования определена объективность методов исследования при оценке развития осложнений ДЗП (рис. 2).

Рисунок 2 – Объективность различных методов исследования при ДЗП (референтный метод: заключительный клинический диагноз, биопсия печени, данные аутопсии).

Наиболее объективными методиками являются лабораторные тесты и инструментальные методы обследования, в том числе ТЭТОС, на основании которых можно достоверно судить о прогнозе клинического течения ДЗП.

Проанализирована прогностическая эффективность различных методов, в том числе ТЭТОС, в диагностике развития осложнений ДЗП (рис. 3).

Рисунок 3 – Прогностическая эффективность различных методов исследования в диагностике развития осложнений ДЗП. Примечание: * — колебания обусловлены профессиональной компетентностью врача.

На основе проведенного исследования разработан усовершенствованный алгоритм, позволяющий улучшить качество диагностики и скорректировать тактику ведения пациентов с хроническими ДЗП. Алгоритм включает: клиническое обследование, психологические и психометрические тесты, ТЭТОС, а также комплекс лабораторно-инструментальных исследований; учитывает противопоказания к проведению ТЭТОС и критерии благоприятного и неблагоприятного прогноза клинического течения ДЗП, что позволяет найти индивидуальный лечебно-диагностический подход к каждому пациенту.

ВЫВОДЫ

1. Персонифицированный алгоритм ТЭТОС у больных с ДЗП позволяет найти индивидуальный подход к каждому пациенту.
2. Изменения показателей биоэлектрической активности ГМ после ТЭТОС у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени служат достоверными маркерами состояния пациента: установлена корреляционная связь между показателями БЭА ГМ непосредственно после ТЭТОС и данными лабораторно-инструментальных исследований в отдаленный период, отражающих степень компенсации заболеваний печени.
3. Разработанная прогностическая модель соответствует отличному качеству модели: чувствительность составляет 90,4%, специфичность 85,3%. На проспективном этапе работы доказана высокая эффективность модели: чувствительность метода составила 97,5%, специфичность 95,6% (если брать за признак отрицательный прогноз).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Блюгер, А. Ф. Практическая гепатология [Текст] / А. Ф. Блюгер, И. Н. Новицкий ― Рига: Звайгзне, 1994. ― 405 с.
2. Вегетативный статус у пациентов с циррозом печени [Текст] / Е. Ю. Плотникова [и др.] // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова . ― 2013. ― Т. 8. ― № 2. ― С. 52-57.
3. Внутренние болезни [Текст] / М. Малишевский [и др.] ― М. : Феникс, 2012. ― 984 с.
4. Гастроэнтерология: национальное руководство: краткое издание [Текст] /Под ред. В. Т. Ивашкина, Т. Л. Лапиной. ― М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. ― 480с.
5. Гастроэнтерология: национальное руководство [Текст] / В. Т. Ивашкин, А. О. Буеверов, Д. Ю. Богданов и др. / Под ред. В. Т. Ивашкина, Т. Л. Лапиной. ― М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. ― 704 с.
6. Гастроэнтерология: справочник [Текст] / Под ред. А. Ю. Барановского. ― СПб. : Питер, 2013. ― 512 с.
7. Ивашкин, В. Т. Болезни печени [Текст] / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, А. О. Буеверов / Под ред. В. Т. Ивашкина, С. И. Рапопорта // Справочник по гастроэнтерологии. ― 2-е изд. доп. ― М. : ООО Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. ― С. 164–225.
8. Кизименко, Н. Дифференциальная диагностика гепатитов и циррозов печени [Текст] / Н. Кизименко, Н. Сивова, Н. Томникова // Врач : ежемесячный научно-практический и публицистический журнал. ― 2013. ― № 10. ― С. 78-81. ― ISSN 0236-3054.
9. Маев, И. В. Печеночная энцефалопатия: учебно-методическое пособие [Текст] / И. В. Маев и др. ― М. : Изд-во ГОУ ВУНМЦ МЗ и РФ, 2005. ― 54 с.
10. Минушкин, О. Н. Циррозы печени : эпидемиологические и прогностические аспекты [Текст] / О. Н. Минушкин, Л. В. Масловский, А. А. Фролова // Фарматека : медицинский журнал: руководства и рекомендации для семейных и терапевтов. ― 2013. ― № 14. ― С. 98-103.
11. Неінвазивні методи діагностики фіброзу [Текст] / Є.С. Сірчак [та ін.] // Український журнал хірургії. ― 2012. ― № 1(16). ― С. 76-83.
12. Плотникова, Е. Ю. Выраженность адаптационных нарушений при циррозе печени [Текст] / Е. Ю. Плотникова, Е. Н. Баранова, С. А. Максимов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии : научно-практический журнал для клиницистов. ― 2013. ― № 3. ― С. 10-17.
13. Северов, М. В. Современные методы диагностики хронических заболеваний печени [Текст] / М. В. Северов, Ю. Р. Камалов, Д. Т. Абдурахманов // Качество жизни. Медицина. ― 2007. ― №2 (19). ― С. 73–79.
14. Ткач, С.М. Визуализация в гастроэнтерологии: перспективы развития в ближайшем и недалеком будущем [Текст] / С. М. Ткач // Здоров’я України. ― 2012. ― № 3(25). ― С. 30-31.
15. DamLarsen, S. Long — term prognosis of fatty liver: risk of chronic liver disease and death [Text] / S. DamLarsen, M. Franzmann, I. V. Andersen. // Gut. ― 2004. ― Vol. 53. ― P. 750-755.
16. Kaplan, P. W. EEG patterns and imaging correlations in encephalopathy: encephalopathy part II [Text] / P. W. Kaplan, A. O. Rossetti // J. Clin. Neurophysiol. ― 2011. ― Vol. 28 (3). ― P. 233–251.
17. Kuntz, E. Hepatic encephalopathy. Hepatology. Principles and practice [Text] / E. Kuntz, H. D. Kuntz // Springer. ― 2002. ― Vol. 9. ― P. 234–254.[schema type=»book» name=»ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ТРАНСКРАНИАЛЬНОЙ ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИИ С ОБРАТНОЙ СВЯЗЬЮ У БОЛЬНЫХ С ДИФФУЗНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ» description=»В исследовании оценивались диагностические и прогностические возможности транскраниальной электростимуляции с обратной связью (ТЭТОС) у пациентов с диффузными заболеваниями печени (хроническим вирусным гепатитом, стеатогепатитом алкогольного и неалкогольного генеза, циррозом печени). Выявлены корреляционные связи между показателями биоэлектрической активности головного мозга сразу после транскраниальной электростимуляции и последующими изменениями лабораторно-инструментальных показателей в отдаленном периоде. Данные связи были положены в основу построения прогностической модели течения заболеваний печени и развития возможных осложнений.» author=»Короткова Елена Андреевна, Борсуков Алексей Васильевич, Осипова Наталья Николаевна» publisher=»БАСАРАНОВИЧ ЕКАТЕРИНА» pubdate=»2017-03-07″ edition=»ЕВРАЗИЙСКИЙ СОЮЗ УЧЕНЫХ_27.06.2015_06(15)» ebook=»yes» ]