ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ В КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ ИБС

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) лидируют среди причин смертности и инвалидности взрослого населения экономически развитых стран мира и имеют тенденцию к прогрессированию. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) продолжительность жизни, как в западных, так и в восточных государствах на 50% определяется наличием заболеваний органов кровообращения. Ежегодно в России от заболеваний органов кровообращения умирает более миллиона человек (примерно 700 человек на 100 тыс. населения) [1,2,5].

К настоящему времени уже формируется подход о необходимости строгой индивидуализации лечения заболевания у каждого конкретного больного [4,5].

Известно, что генетические особенности пациента более чем на половину могут определять неадекватный фармакологический ответ (неэффективность или развитие нежелательных лекарственных реакции (НЛР)) [8]. Учитывая, что метаболизм всех лекарственных средств в организме человека генетически детерминирован, то применение современных фармакогенетических тестов для подбора индивидуальной дозы гиполипидемического препарата приобретает все большую актуальность для персонализированной медицины [5,7]. Необходимо учесть, что проведение фармакологического вмешательства с целью коррекции  нарушений липидного обмена  характеризуется длительным или пожизненным использованием, поэтому одной из наиболее важных современных тенденций является обоснование экономических аспектов стратегии и тактики лечения наряду с клиническими и социальными факторами [3,6]. С этих позиций требует своего решения задача комплексной интегральной оценки оптимального соотношения цены лекарственных препаратов и их эффективности, что позволит снизить затраты на приобретение неэффективных лекарств и коррекцию нежелательных лекарственных реакций.

Цель работы: изучить влияние индивидуальных особенностей генетических факторов на эффект гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперлипидемией.

Материалы и методы: Под наблюдением находились 118 больных ИБС с первичной изолированной гиперхолестеринемией (ГХС) или сочетанной гиперлипидемии (ГЛП) в возрасте от 41 до 60 лет, из них 38 пациентов составили контрольную группу.

В нашем исследовании с целью индивидуализации гиполипидемической фармакотерапии у больных ИБС с различными типами ГЛП была изучена генотипическая гетерогенности субпопуляции, определяющая различия эффекта лечения. Для этого было проанализированы частоты генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 в группах больных ИБС, принимавших статины II и IV поколений. Результаты приведены в таблице 1. Все больные ИБС с изолированной ГХС и сочетанной ГЛП распределились следующим образом (табл. 1).

Таблица 1

Распределение частот генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 в группах больных ИБС с изолированной ГХС и сочетанной ГЛП, принимавших симвастатин и розувастатин

Генотип	Симвастатин (n=40)		Розувастатин (n=40)
	Абс. значение	Доля, %	Абс. значение	Доля, %
ТТ	11	27,5	10	25,0
СТ	17	42,5	19	47,5
СС	12	30,0	11	27,5

Результаты изучения частот генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 в изученной нами субпопуляции больных ИБС с изолированной ГХС и сочетанной ГЛП, показали, что распределение произошло следующим образом: генотип ТТ был зарегистрирован у 27,5%, СС у 30,0% и превалирующим оказался СТ, характерный для 42,5% больных. Такая частота встречаемости генотипа была свойственна пациентам, которые после отсутствия достижения целевых уровней липидов в результате диетической коррекции, получали фармакотерапию статином  II поколения – симвастатином. Наряду с этим представляло интерес определить частоту встречаемости генотипа у пациентов с ИБС, получающих фармакотерапию статином IV поколения – розувастатином. Показано, что тенденция превалирования генотипа СТ сохранилась (47,5%), а распределение частот генотипов ТТ и СТ было 25,0% и 27,5% соответственно. Выявленные особенности генетической гетерогенности генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, обусловили целесообразность изучения наличия возможной взаимосвязи носительства определенных аллельных вариантов гена MDR1 и степени выраженности гиполипидемического эффекта статинов различных поколений.

Взаимосвязь носительства определенных аллельных вариантов гена MDR1 и гиполипидемического эффекта симвастатина у больных ИБС с изолированной и сочетанной ГХС  представлена в таблице 2.

Таблица 2.

Зависимость гиполипидемичекого эффекта симвастатина от носительства алельных вариантов гена MDR1 у пациентов

 с ИБС и ГЛП (М±m, n=40)

Показатель	Генотип			Достоверность различий между группами
	1.ТТ (n=11)	2.СТ (n=17)	3.СС (n=12)	р 1-2	р 1-3	р 2-3
∆ ХС,  %	-30,9±2,2*	-20,0±1,9*	-20,4±2,2*	<0,05	<0,05	н.д.
∆ ТГ, %	-12,7±2,5*	-14,2±3,5*	-11,5±4,7*	<0,05	н.д.	<0,05
∆ ХС ЛНП, %	-44,0±3,7*	-29,5±3,9*	-30,9±5,0*	<0,05	<0,05	н.д.
∆ ХС ЛВП, %	16,2±7,4*	9,4±4,5*	13,8±6,49*	<0,05	<0,05	<0,05
∆ АИ, %	-47,8±4,9*	-33,0±3,9*	-36,2±5,6*	<0,05	<0,05	<0,05

В результате нашего исследования, была определена степень изменения показателей липидного спектра у больных, принимавших симвастатин. Из них генотип СС имели 12 пациентов, СТ – 17 пациентов, ТТ –11 пациентов. Наиболее выраженный гиполипидемический эффект наблюдался у пациентов с генотипом ТТ по сравнению с пациентами, имеющими генотипы СС и СТ. Можно сказать, что значительное снижение всех показателей липидного спектра у пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1  было главной причиной, способствующей большей эффективности симвастатина. У пациентов с генотипами СС и СТ эффективность симвастатина по всем показателям липидного спектра была достоверно ниже.

Это свидетельствовало об ассоциации между полиморфным маркером С3435Т MDR1 и развитием более выраженного гиполипидемического эффекта в группе больных с генотипом ТТ, по сравнению с генотипами СТ и СС. Таким образом, генотип ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1  явился генетическим фактором, предрасполагающим к выраженной гиполипидемической активности симвастатина у больных ИБС.

Особый интерес представляло изучение  взаимосвязи носительства определенных аллельных вариантов гена MDR1 и степени выраженности гиполипидемического эффекта розувастатина у больных ИБС, что представлено в таблице 3.

В работе были определены степень снижения всех показателей липидного спектра, а также аллельные варианты гена MDR1 у больных, принимавших розувастатин: генотип СС имели 11 пациентов, СТ – 19 пациентов, ТТ –10 пациентов.

Не было обнаружено связи между полиморфным маркером С3435Т гена MDR1 и развитием бо́льшего гиполипидемического эффекта розувастатина у пациентов с генотипом ТТ, чем с генотипами СТ и СС. Аллельный вариант ТТ гена MDR1 у больных ИБС не явилился генетическим фактором предрасполагающим к выраженной эффективности розувастатина.

Таблица 3

Зависимость гиполипидемичеcкого эффекта розувастатина от носительства алельных вариантов гена MDR1 у пациентов

 с ИБС и ГЛП (М±m, n=40)

Показатель	Генотип			Достоверность различий между группами
	1.ТТ (n=10)	2.СТ (n=19)	3.СС (n=11)	р 1-2	р 1-3	р 2-3
∆ ХС,  %	-34,1±4,5*	-32,6±2,5*	-34,6±2,5*	н.д.	н.д.	н.д.
∆ ТГ, %	-18,8±3,5*	-17,4±3,3*	-19,7±3,9*	н.д.	н.д.	<0,05
∆ ХС ЛНП, %	-46,9±7,6*	-45,2±4,0*	-44,0±4,9*	н.д.	н.д.	н.д.
∆ ХС ЛВП, %	8,6±3,6*	9,8±3,8*	9,2±3,5*	н.д.	н.д.	н.д.
∆ АИ, %	-48,3±5,9*	-44,3±3,0*	-46,0±4,8*	<0,05	н.д.	н.д.

Примечание:  *–  p < 0,05

Полученные результаты описанной взаимосвязи генотипа по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 и гиполипидемического эффекта у больных ИБС с различными типами ГЛП показали неоспоримый вклад знаний о генетической гетерогенности субпопуляции в целях индивидуализации фармакотерапии.

Литература:

1. Аронов, Д. М. Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний — интерполяция на Россию / Д. М. Аронов // Сердце. — 2002. —№ 3. — С. 109– 112.
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр). // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – Т. 8, №6 (Прилож.3). — 58 с.
3. Ивлева, А.Я. Фармакоэкономическое обоснование для применения липидснижающих средств / А.Я. Ивлева // Кардиология. – 1998. — № 4. – С. 48
4. Изучение транспортеров лекарственных средств как новая возможность персонализации фармакотерапии / В. Кукес, Д. Сычев, Т. Бруслик и др. // Врач. — 2007. — № 5. — С. 2-6.
5. Карпов, Ю. А. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения / Ю. А. Карпов, Е. В. Сорокин.— М.: Реафарм, 2003. — 244 с.
6. Клинико-фармакологические аспекты полиморфизма генов-транспортеров органических анионов / В. Г. Кукес, Д. А. Сычев, Р. Е. Казаков и др // Молекулярная медицина : научно-практический журнал. — 2006. — N 1 . — С. 31-35.
7. Кукес, В. Г. Изучение биотрансформации лекарственных средств — путь к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии / В. Г. Кукес, Д. Сычев, Е. Ших // Врач: ежемесячный научно-практический и публицистический журнал / Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова (М.). — 2007. — №1.
8. Середенин, С. Б. Лекции по фармакогенетике / С. Б. Середенин. — М.: МИА, 2004. — 303 с.[schema type=»book» name=»ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ В КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ ИБС» description=»К настоящему времени уже формируется подход о необходимости строгой индивидуализации лечения заболевания у каждого конкретного больного. Известно, что генетические особенности пациента более чем на половину могут определять неадекватный фармакологический ответ. Учитывая, что метаболизм всех лекарственных средств в организме человека генетически детерминирован, то применение современных фармакогенетических тестов для подбора индивидуальной дозы гиполипидемического препарата приобретает все большую актуальность для персонализированной медицины.» author=»Маль Галина Сергеевна, Кононов Станислав Игоревич, Цепелев Василий Юрьевич, Кувшинова Юлия Анатольевна» publisher=»БАСАРАНОВИЧ ЕКАТЕРИНА» pubdate=»2017-02-06″ edition=»ЕВРАЗИЙСКИЙ СОЮЗ УЧЕНЫХ_26.09.15_09(18)» ebook=»yes» ]