30 Дек

ГОМОЦИСТЕИН И ЕГО СВЯЗЬ С ПОЛОВЫМИ СТЕРОИДАМИ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ




Номер части:
Оглавление
Содержание
Журнал
Выходные данные


Науки и перечень статей вошедших в журнал:

В последние годы учёные много говорят о том, что синдром поликистозных яичников (СПКЯ) обусловлен не только гиперандрогенией, но и различными метаболическими нарушениями [1]. Существующая терапия, направленная на лечение СПКЯ, не приводит к полному восстановлению клинических, гормональных и метаболических показателей [7], поэтому, всё больше внимания уделяется факторам, которые препятствуют процессу их нормализации. В связи с этим, в настоящее время изучается роль различных биологически активных веществ в патогенезе СПКЯ, в частности, гомоцистеина (ГЦ). Имеются противоречивые данные относительно концентрации ГЦ у больных с СПКЯ: одни исследователи говорят о повышении концентрации ГЦ по сравнению с показателями здоровых женщин [18], тогда как другие учёные отрицают наличие гипергомоцистеинемии (ГГЦ) у данного контингента больных [6, 12].

Гомоцистеин — аминокислота, содержащая сульфгидрильную группу, являющуюся продуктом метаболизма (деметиляции) пищевого метионина. В плазме он находится в 4 формах: примерно 1% циркулирует в виде свободного тиола; 70—80% связаны дисульфидными мостиками с белками плазмы, обычно альбумином, а оставшиеся 20—30% комбинируются друг с другом, образуя димер ГЦ, или с другими тиолами, имеющими в своем составе цистеин, образуя смешанный дисульфид гомоцистеин-цистеина. Термин «общий гомоцистеин плазмы крови» относится к пулу всех его 4 форм.  ГЦ метаболизируется путем реметиляции или транссульфурации.  Он обладает выраженным токсическим действием на клетки, в частности внутренней поверхности сосудов [2]. Для защиты тканей в организме существуют специальные механизмы его вывода (процесс метаболизма происходит с участием витаминов — фолатов,В2, В6, В12 и других), в случае нарушения которых, ГЦ начинает накапливаться в крови и оказывать своё негативноё влияние. Под влиянием ГГЦ происходит повышение экспрессии провоспалительных цитокинов, изменение биодоступности оксида азота, индукция оксидативного стресса, активация апоптоза и дефектного метилирования [4, 9, 14, 19]. Недостаточное обеспечение метильными группами дезоксирибонуклеиновой кислоты, метилирования белков и липидов ухудшает пролиферацию и дифференциацию клеток гранулезы, тем самым ингибируя ооцитарную, и фолликулярную матурацию, а также стероидогенез в яичниках [17], что в свою очередь приводит к затруднению наступления беременности [8].

Сегодня данные о повышенном содержании ГЦ в сыворотке крови и фолликулярной жидкости у больных с СПКЯ, приводящем к нарушению развития фолликула, созревания яйцеклетки, и наступления беременности, а также к возникновению акушерских осложнений продолжают дискутироваться [5, 10, 13, 16].

Цель. Изучить содержание гомоцистеина в сыворотке крови и его взаимосвязь с половыми стероидами у молодых женщин больных СПКЯ.

Материал и методы. В клинике ГУ ИПЭП обследовано 80 женщин в возрасте от 18 до 24 лет (средний возраст 21,4±0,2 лет). Основную группу составили 65 пациенток которые предъявляли различные жалобы: на первичное бесплодие – 100%, на нарушения менструальной функции в виде олигоменореи – 52 (80%), вторичной аменореи – 12 (18,5%), избыточный рост волос – 54 (83,1%), акне – 31 (47,8%). Контрольную группу составили пятнадцать женщин с нормальной менструальной функцией, которые обратились в клинику с целью уточнения состояния репродуктивной системы перед планированием беременности.

Для определения гормонального статуса исследовали базальные уровни лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, общего тестостерона (Т) (наборы фирмы «Алкор Био», Россия), эстрадиола (Е2) (наборы фирмы DRG, США). Определение уровня ГЦ проводилось в сыворотке крови с помощью наборов «Architect system» (Германия). Измерения проводились на 2-3 день менструального цикла на анализаторе «Stat Fax 3100» (США). Контроль параметров фолликулогенеза осуществлялся под динамическим ультразвуковым наблюдением с помощью аппарата Aloka prosound SSD-3500SX (Япония), а объём яичников  вычислялся на основании трех измерений по формуле: V = 0,5236 ×L×W×T, где   L- длина, W- ширина, T – толщина.

Проведенные исследования соответствуют морально-этическим нормам и принципам Хельсинкской декларации, Конвенции Совета Европы и законам Украины относительно соблюдения прав человека.

Статистическая обработка полученных данных проводилась методами вариационной статистики с помощью стандартного пакета статистических расчетов Microsoft Excel и Statistica 6,0. Вероятность расхождений средних величин определяли по t критерию Стьюдента. Расхождения считались значимыми при Р<0,05. При сравнительном анализе относительных величин использовали критерий χ2. Разница считалась значимой при р<0,05, χ2 выше 3,84; тенденция к изменению показателя рассматривалась при 0,05<Р<0,1. Данные представлены как ().

Результаты. В результате проведенного обследования установлено, что среди женщин основной группы у 39 (60%) имело место увеличение коэффициента ЛГ/ФСГ более 2,5 (3,1±0,2),  у 41 (63,1%) повышение общего Т более 2,5 (3,36±0,16 нмоль/л), у 25 (38,5%) снижение Е2 менее 0,2 (0,16±0,02 нмоль/л), что сопровождалось значительным повышением Т/Е2 коэффициента (12,6±0,02). Объём яичников в этой группе достоверно превышал показатели здоровых женщин (13,5±0,3 см3, 6,2±0,2 см3 соответственно; р<0,001), а количество антральных фолликулов в яичнике в среднем составило 15,9±0,3 (против 6,2±0,3 р<0,05). Поэтому, основываясь на полученных данных и руководствуясь критериями Роттердамского консенсуса 2003 года (хроническая ановуляция, гиперандрогения, эхографические признаки поликистозных яичников) обследованным женщинам основной группы поставлен диагноз СПКЯ.

До настоящего времени не существует чёткого определения нормы концентрации ГЦ. Полученные в результате исследования показатели уровня ГЦ у женщин контрольной группы в среднем составили 8,1±0,2 мкмоль/л и совпадают с данными ряда исследователей, которые считают, что нормальная концентрация в крови ГЦ у женщин репродуктивного возраста не должна превышать 8 — 10 мкмоль/л [3, 11]. Поэтому в дальнейшей своей работе мы рассматривали уровень ГЦ 10 мкмоль/л как верхнюю границу нормы. У пациенток с СПКЯ уровень ГЦ в среднем составил 10,3±0,4 мкмоль/л и достоверно (р<0,05) превышал показатели здоровых женщин 8,1±0,2 мкмоль/л. У 33 (50,8%) обследованных с СПКЯ содержание в крови ГЦ превышало 10 мкмоль/л и в среднем составило (12,2±0,3 мкмоль/л). Следовательно, у половины женщин с СПКЯ имеется ГГЦ.

В последние годы высказывается предположение, что уровень ГЦ связан с особенностями влияния половых гормонов на его метаболизм. Некоторые авторы указывают на способность андрогенов повышать концентрацию ГЦ [15]. Между тем, механизм с помощью которого гиперандрогения может влиять на концентрацию ГЦ пока неизвестен, а вопрос о связи ГЦ с половыми гормонами остается спорным. В проведенном исследовании у женщин с СПКЯ не установлено достоверных различий в частоте выявления гиперандрогении, как при наличии ГГЦ, так и при нормогомоцистеинемии (χ2 = 0,32; р>0,05 ) (Табл 1.).

                                                                                                         Таблица 1

Частота гиперандрогении и гипоэстрогенемии у пациенток с СПКЯ в зависимости от уровня гомоцистеина n, %

Показатели

Женщины с СПКЯ

ГЦ > 10 мкмоль/л                    n = 33

ГЦ < 10 мкмоль/л                      n = 32

1 2 3
Т > 2,5 нмоль/л 23 (69,7%) 18 (56,3%)
Е2 < 0,2 нмоль/л 14 (42,4%) 11  (34,4%)

Так же не установлено достоверных различий в частоте выявления гипоэстрогении у пациенток с СПКЯ при наличии и отсутствии ГГЦ (χ2 = 0,36; р>0,05 ).

Учитывая наличие нарушений секреции половых гормонов и ГГЦ у больных с СПКЯ, можно предположить о существовании определенной взаимосвязи между ними, однако, проведенный анализ не установил зависимости между частотой обнаружения повышенного уровня общего Т, пониженного уровня Е2 и концентрацией ГЦ. Возможно, полученные нами негативные результаты обусловлены недостаточным количеством обследованных пациенток.

Выводы. У 50,8% женщин с СПКЯ имеется гипергомоцистеинемия, которая не зависит от уровня тестостерона и эстрадиола. Повышение концентрации гомоцистеина у пациенток с СПКЯ является поводом для дальнейшего более глубокого изучения его секреции у данного контингента женщин с целью совершенствования подходов терапии.

 

Список литературы

  1. Манухин И. Б. Ановуляция и инсулинорезистентность [Текст] / И. Б. Манухин, М. А. Геворкян, Н. Б. Чагай. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. –   416 с.
  2. Резников, А. Г. Роль активных соединений фолиевой кислоты при использовании комбинированных оральных контрацептивов [Текст] / А. Г. Резников // Репродуктивная эндокринология. – 2012. – Том 2, № 4. – С. 48 – 51.
  3. Шмелева, В. М. Значение гомоцистеина в патогенезе тромбоза и атеросклероза [Текст] / В. М. Шмелева. – Учебные записки СПб. : ГМУ им. акад. И.П. Павлова. – 2004. – Т. ХІ, № 3 (приложение). – С. 25 – 31.
  4. Acute hyperhomocysteinemia decreases NO bioavailability in healthy adults [Text] / S. C. Romerio, L. Linder, J. Nyfeler [et al.] // Atherosclerosis. – 2004. – Vol. 176. –P. 337– 344.
  5. Badaway, A. Plasma homocystein and polycystic ovary syndrome: The missed link [Text] / A. Badaway, O. State, F. Gavad // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2007. – Vol. 131, № 1. – Р. 68 –
  6. Bagos, P.G. MTHFR C677T polymorphisms in PCOS: a meta-analysis [Text] / P.G. Bagos // Mol. Hum. Reprod. – 2009. – Vol. 15, № 1. – Р. 19 – 26.
  7. Bronavalli, S. Pharmacological therapy of Polycystic Ovary Syndrome [Text] / S. Bronavalli, D. Ehrmann // Clin. Obstet. Gynecol. – 2007. – Vol. 50, № 1. – P. 244 – 254.
  8. Fowler, B. Homocysteine: overview of biochemistry, molecular biology, and role in disease processes [Text] / B. Fowler // Semin. Vasc. Med. – 2005. – Vol. 5, № 2. – Р. 77 – 86.
  9. Homocysteine induces expression and secretion of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 in human aortic endothelial cells: implications for vascular disease [Text] / R. Poddar, N. Sivasubramanian, P. M. DiBello [et al.] // Circulation. -2001. – Vol. 103. –P. 2717 – 2723.
  10. Kilic-Okman, T. Relationship between homocysteine and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome [Text] / T. Kilic-Okman, Guldiken, M. Kucuk //  Endocr J. – 2004. – Vol. 51, № 5. – Р. 505 – 508.
  11. Levels of lipoprotein and homocystein in non-obese and obese patients with polycystic ovary syndrome [Text] / M. Yilmaz, A. Biri, N. Bukan [et al.] // Endocrinol. – 2005. – Vol.20, № 5. – Р. 258 – 263.
  12. Plasma homocysteine, fasting insulin, and androgen patterns among women with polycystic ovaries and in fertility [Text] / E. S. Sills, M. G. Genton, M. Perloeet [et al.] // J. Obstet. Gynecol. Res. – 2001. – Vol. 27, № 3. – Р. 163 – 168.
  13. Qiao, J. Extra-and intra- ovarian factors in polycystic ovary syndrome: impact on oocyte maturation and embryo developmental competence [Text] / J. Qiao, H. L. Fend // Hum. Reprod. Updat – 2011. – Vol. 17, № 1. – Р. 17 – 33.
  14. Reik, W. Stability and flexibility of epigenetic gene regulation in mammalian development [Text] /Nature. -2007. – Vol. 447. — P. 425–432.
  15. Testosterone regulation of renal cystathionine betasynthase: implications for sex-dependent  differences in plasma homocysteine levels [Text] / V.Vitvitsky, Prudova, S. Stabler [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. – 2007. – Vol. 293, № 2. – P.594 – 600.
  16. The effect of serum and intrafollicular insulin resistance parameters and homocysteine levels of nonobese, nonhyperandrogenemic polycystic ovary syndrome patients on in vitro fertilization out come [Text] / Y. Nafiye, K. Sevtap, D. Muammer [et al.] // Fertil. Steril. – 2010. – Vol. 93, № 6. – Р. 1864 – 1869.
  17. Vanselow, J. Promoter-2-derived Cyp19 expression in bovine granulosa cells coincides with gene-specific DNA hypo-methylation [Text] / J. Vanselow, R. Pohland, R. Furbass // Mol Cell Endocrinol. – 2005. – Vol. 233. P.57–64.
  18. Vascular risk in young women with polycystic ovary and polycystic ovary syndrome [Text] / C. Battaglia, F. Mancini, A. Cianciosi [et al.] // Obstet. Gynecol. – 2008. – Vol. 111, (2Pt1) – Р. 385 – 395.
  19. Weiss, N. Mechanisms of increased vascular oxidant stress in hyperhomocys-teinemia and its impact on endothelial function [Text] // Curr Drug Metab. – 2005.‑ №6. – Р. 27 – 36.
    ГОМОЦИСТЕИН И ЕГО СВЯЗЬ С ПОЛОВЫМИ СТЕРОИДАМИ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
    Written by: Архипкина Татьяна Леонидовна
    Published by: БАСАРАНОВИЧ ЕКАТЕРИНА
    Date Published: 06/03/2017
    Edition: ЕВРАЗИЙСКИЙ СОЮЗ УЧЕНЫХ_ 30.12.2014_12(09)
    Available in: Ebook