30 Дек

ПОТЕНЦИАТОР СОКРАЩЕНИЯ СКИЛЕТНЫХ МЫШЦ




Номер части:
Оглавление
Содержание
Журнал
Выходные данные


Науки и перечень статей вошедших в журнал:
Авторы:
DOI:

В «Приоритетных направлениях развития науки, технологий и техники РФ» немалое место занимает проблема потенциации мышечной силы военных, космонавтов, спортсменов… Ранее нами было установлено, что вызванные действием эффективных эндогенных модуляторов мионевральной передачи — пуринов (АТФ и аденозин) изменения амплитуды многоквантовых постсинаптических ответов прямопропорциональны снижению силы сокращения скелетной мышцы [Grishin & Ziganshin, 2013]. Известно, что запускающий сокращение потенциал действия мембраны мышечного волокна подчиняется закону «все или ничего», но инициирующий его при непрямой стимуляции постсинаптический потенциал градуален. Он зависим, как мы это показали , от аддитивного ингибиторного действия пуринов, и его в норме, видимо, становится недостаточно для получения потенциала действия в окружающих концевую пластинку участках мембраны большего числа (до двух третей) мышечных фазных волокон. Нами исследован механизм пресинаптического ингибиторного действия по принципу отрицательной обратной связи пуринов, зарегистрировано увеличение силы сокращения скелетной мышцы в присутствии неселективного блокатора рецепторов АТФ. Мы вплотную подошли к выявлению подтипа пресинаптического рецептора, через который АТФ осуществляет свое ингибиторное действие. Известно, что пуриновые препараты только-только вводятся в фармакологическую практику и все они пока относятся лишь к группе антиагрегантов. С другой стороны, современные эффективные противомиастенические препараты дороги и подпадают под требования импортозамещения. В связи со всем этим целью настоящей работы мы избрали выявление эффективного специфического противомиастенического средства на основе антагониста именно того подтипа пуринорецептора, через который осуществляет свое ингибиторное действие эндогенная АТФ, в результате тонически снижая силу мышечного сокращения. Для адресной доставки планируется упаковывать данный фармакологический агент в субмикронные капсулы. Исследования планируется проводить in vivo и in vitro на крысах и свиньях, а также на иссеченной при полостных операциях мышечной ткани человека с согласия оперируемых. Также запланированы иммуногистохимические исследования скелетной мышечной ткани.

Современное состояние исследований в данной области науки, сравнение ожидаемых результатов с мировым уровнем

Синаптическая модуляторная функция макроэргической молекулы аденозин-5’-трифосфата (АТФ) была открыта лишь в конце прошлого века, причем первоначально ей предпосылалось значение только как предшественника синаптически активного аденозина. В последующем, работами других исследователей было доказано собственное модуляционное действие АТФ по принципу отрицательной обратной связи в синапсах фазных мышц амфибий [Giniatullin & Sokolova, 2003]. Выделяясь из синаптических везикул нервного окончания мотонейрона совместно с основным медиатором ацетилхолином (АХ), АТФ угнетает секрецию АХ [Ziganshin & Kamaliev, 2005]. АТФ угнетает квантовую и неквантовую [Galkin & Giniatullin, 2001] секрецию медиатора из пресинаптических окончаний мотонейронов, действуя на P2-рецепторы, в то время как конечный продукт ее распада – аденозин реализует свое действие через аденозиновые рецепторы. Аденозиновые рецепторы являются по структуре метаботропными. Различают А1, А2A, A2B и А3 подтипы аденозиновых рецепторов. Р2-рецепторы, агонистом которых является АТФ, делятся на ионотропные – Р2X(1-7) и метаботропные – Р2Y(1,2,4,6,11-14) подтипы. Выявление конкретных подтипов задействованных аденозиновых и Р2-рецепторов, их фармакологическая характеристика являются начальными этапами изучения эффекторных механизмов синаптической регуляции пуринами функции различных типов скелетных мышц. Пресинаптическое ингибиторное действие АТФ и аденозина в нервно-мышечном синапсе было описано, в основном, на препаратах холоднокровных животных, при этом исследования были проведены лишь на быстрых фазных скелетных мышцах. В тех немногих работах, где опыты ставились на теплокровных животных, эксперименты проводились, руководствуясь удобством препарирования, на синапсах диафрагмы, что не может быть экстраполировано как типичное воздействие пуринов на все фазные скелетные мышцы теплокровных. Кроме того, в упомянутых исследованиях синаптические эффекты пуринов не сопоставлялись с изменениями параметров сократительной активности самой мышцы. Также нет данных о роли АТФ и ее производных в аккумуляции мышечных усилий позвоночных, скрадывающей до двух третьих от абсолютных силовых возможностей. Известно, что пуриновые препараты только-только вводятся в фармакологическую практику и все они пока относятся лишь к группе антиагрегантов. С другой стороны, современные эффективные противомиастенические препараты дороги и подпадают под требования импортозамещения. Один из перспективных методов адресной доставки препаратов основан на включении их в субмикронные капсулы, которые аккумулируясь в заданной области растворяются, обеспечивая локальный ввод препарата. В связи с этим, интерес представляет формирование таких капсул и исследования механизма адресной доставки препарата. В рамках работ, выполняемых в междисциплинарной лаборатории КНИТУ-КАИ проводятся исследования формирования тонких функциональных покрытий на поверхности различных субстратов, в частности субмикронных частиц. Суть подхода заключается в том, что поверхность субстрата модифицируют за счет инициирования образования активных частиц (например, радикалов, анионов или катионов) в плазме газового разряда, зажигаемого в атмосфере, содержащей исходные вещества и газ носитель. За счет этого на поверхности субстрата создают тонкую пленку материала, например полимерного, заданного химического состава. Тип исходных веществ, а также газ носитель выбирают таким образом, что за счет образования активных частиц (например, радикалов, анионов или катионов) повышают сечение осаждения частиц оболочки на субмикронные частицы. За счет подбора типа разряда и его параметров возможно обеспечить определенную структуру пленки на поверхности субмикронной частицы, толщина которой порядка 100 нм. Сформированные таким образом покрытия на поверхности субстрата обладают высокой адгезией к самому субстрату с одной стороны, а за счет подбора типов исходных материалов оболочки и параметров разряда достигаются требуемые физико-технические свойства покрытия. В частности, возможно обеспечить формирование таких покрытий на поверхности субмикронных частиц, например, лекарственных препаратов, которые растворяются при температуре выше 37 градусов.

Полученные ранее результаты, разработанные методы

В рамках проводимых исследований нами было установлено, что вызванные действием эффективных эндогенных модуляторов мионевральной передачи — пуринов (АТФ и аденозин) изменения амплитуды многоквантовых постсинаптических ответов прямопропорциональны снижению силы сокращения скелетной мышцы [Grishin & Ziganshin, 2013]. Известно, что запускающий сокращение потенциал действия мембраны мышечного волокна подчиняется закону «все или ничего», но инициирующий его при непрямой стимуляции постсинаптический потенциал градуален. Он зависим, как мы это показали  [Ziganshin & Kamaliev, 2005], от аддитивного ингибиторного действия пуринов, и его в норме, видимо, становится недостаточно для получения потенциала действия в окружающих концевую пластинку участках мембраны большего числа (до двух третей) мышечных фазных волокон. Нами исследован механизм пресинаптического ингибиторного действия по принципу отрицательной обратной связи пуринов, зарегистрировано увеличение силы сокращения скелетной мышцы в присутствии неселективного блокатора рецепторов АТФ. Мы вплотную подошли к выявлению подтипа пресинаптического рецептора, через который АТФ осуществляет свое ингибиторное действие. Нами выяснено, что в нервно-мышечном синапсе фазных мышц АТФ угнетает выброс медиатора, активируя метаботропные P2Y рецепторы. Активирующий импульс переходит через Gi/o подтип ГТФ-белка на РС-фосфолипазу С, а потом на протеинкиназу С. Далее сигнализация проходит двумя параллельными путями: через производство перекиси водорода и через активацию фосфолипазы А2, производство арахидоновой кислоты и посредством циклооксигеназы синтез простагландина Е2, блокирующего кальциевые каналы нервной терминали. В то время как пресинаптический ингибиторный эффект аденозина на амплитуду ТКП и силу сокращения скелетных мышц осуществляется посредством активации A1 аденозиновых рецепторов, сопряженных с А-типом калиевых каналов, и A2А рецепторов.

Список литературы

  1. Гришин С.Н., Зиганшин А.У. Роль пуринов в нервно-мышечной передаче. Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии. 2013. Т. 30. № 4. С. 243-252.
  2. Grishin S.N., Ziganshin A.U. Modulatory role of purines in neuromuscular transmission. Biochemistry (Moscow) Supplement. Series A: Membrane and Cell Biology. 2013. Т. 7. № 3. С. 183-191.
  3. Galkin A.V., Giniatullin R.A., Mukhtarov M.R., Grishin S.N., Svandova I., Vyskocil F. ATP but not adenosine inhibits nonquantal acetylcholine release at the mouse neuromuscular junction. European Journal of Neuroscience. 2001. Т. 13. № 11. С. 2047-2053.
  4. Ziganshin A.U., Kamaliev R.R., Grishin S.N., Zefirov A.L., Ziganshina L.E., Burnstock G. The influence of hypothermia on p2 receptor-mediated responses of frog skeletal muscle. European Journal of Pharmacology. 2005. Т. 509. № 2-3. С. 187-193.
    ПОТЕНЦИАТОР СОКРАЩЕНИЯ СКИЛЕТНЫХ МЫШЦ
    Written by: Каллаур Валентин Олегович, Зуев Олег Юрьевич, Эскин Олег Борисович
    Published by: БАСАРАНОВИЧ ЕКАТЕРИНА
    Date Published: 05/31/2017
    Edition: ЕВРАЗИЙСКИЙ СОЮЗ УЧЕНЫХ_ 30.12.2014_12(09)
    Available in: Ebook